Was läßt sich aus der molekularen Erkennung in Protein-Ligand-Komplexen für das Design neuer Wirkstoffe lernen?

Das Verständnis der nichtkovalenten Wechselwirkungen in Protein‐Ligand‐Komplexen ist essentiell für die moderne Biochemie und trägt zur Entdeckung neuer Wirkstoffe bei. In der vorliegenden Übersicht fassen wir die jüngsten Arbeiten zusammen, die sich das bessere Verständnis der physikalischen Natur der molekularen Erkennung in Protein‐Ligand‐Komplexen zum Ziel gesetzt haben. Hierzu gehören auch die Entwicklung und Anwendung neuer Computermethoden, die das vorhandene Wissen über strukturelle und energetische Aspekte der Protein‐Ligand‐Wechselwirkungen für das Design neuer Liganden nutzen. Diese Ansätze beruhen auf der exponentiell wachsenden Information über den Aufbau von Proteinen und die Eigenschaften von niedermolekularen organischen Molekülen in einer strukturierten molekularen Umgebung. Die vielfältigen Beiträge, die die Bindungsaffinitäten von Liganden für einen gegebenen Rezeptor bestimmen, werden diskutiert, die möglichen Konformationen der Liganden in der Bindetasche analysiert und Vorhersagemethoden diskutiert. Des weiteren werden die Ähnlichkeiten von Liganden im Hinblick auf deren Erkennungseigenschaften geprüft. Dieses wissen gilt es zu verwenden, um Bindungsmoden zu verstehen und vorherzusagen. Außerdem wird ein Überblick über die existierenden Methoden zum Design und zur Auswahl von neuen Proteinliganden gegeben. Viel, aber noch nicht genug , das ist die Antwort, die auf die Titelfrage gegeben werden kann. Wie sich aus den Strukturen von Enzymliganden im Kristall und im Komplex mit ihrem Enzym allgemeingültige Regeln zur Integration in Computerprogramme für das Ligandendesign ableiten lassen, wird hier beschrieben. Aber es werden auch Belege dafür vorgestellt, daß Vorsicht angebracht ist – vor allem bei nur auf strukturellen Argumenten basierenden Überlegungen, denn Wechselwirkungen wie H‐Brücken und lipophile Kontakte können zu völlig unerwarteten Orientierungen von Liganden in einer Proteinbindetasche fuhren.