Rôle du système circadien dans le contrôle de la survie des patients traités par immunothérapie pour cancer : Analyse des mécanismes impliqués

Mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques et mieux cibler les traitements, selon les caractéristiques de la personne et de sa tumeur, font l'objet de recherches intensives , dans le cadre de la médecine cancérologique de précision et personnalisée. Celle-ci commence à intégrer les horloges circadiennes moléculaires, qui génèrent des oscillations périodiques d'environ 24 h du métabolisme, de la prolifération et de la mort cellulaire, ainsi que des réponses aux substances toxiques ou thérapeutiques. De nombreuses études expérimentales, cliniques et épidémiologiques ont montré le rôle important du système circadien dans toutes les étapes de la cancérogenèse, depuis l'initiation et la promotion jusqu'à la progression et la dissémination métastatique. Le système circadien influence aussi la tolérance et l'efficacité des traitements anticancéreux tant dans les modèles expérimentaux que chez les patients. Constatant une apparente grande homogénéité des réponses temporelles à l'immunothérapie des cancers dans ma pratique clinique, j'ai recherché le rôle du moment d'administration et des rythmes circadiens dans l'efficacité des inhibiteurs de points-de-contrôle immunologiques. En effet, cette dernière décade a vu émerger l'immunothérapie comme traitement de référence de plusieurs types de cancer. Cependant tous les patients n'en bénéficient pas, et la guérison ne concerne qu'un faible nombre d'entre eux. Mon travail de thèse a d'abord mis en évidence le rôle de l'heure d'administration des inhibiteurs de point de contrôle immunologique sur leur efficacité et leur tolérance chez des patients atteints de cancer du poumon non-à petites cellules, avec notamment un quadruplement de la survie des patients traités le matin en comparaison de l'après-midi ou la soirée. J'ai ensuite montré, dans une première méta-analyse puis dans une revue de synthèse, que l'administration matinale de l'immunothérapie doublait en moyenne la survie et la survie sans progression des patients atteints de huit types différents de cancer. J'ai alors proposé les mécanismes circadiens principaux capables d'influencer l'efficacité de l'immunothérapie au cours des 24 heures. Enfin, mon travail montre que l'administration matinale d'un inhibiteur de point de contrôle immunologique permet aussi de doubler son efficacité en comparaison d'une administration l'après-midi, malgré son association avec une chimiothérapie immunosuppressive. De plus, les horaires des quatre premiers cycles récapitul