Interactome de la méthionine synthase et compartimentation de la synthèse de méthionine

La régulation de l’expression des gènes dépend de modifications épigénétiques affectant les acides nucléiques et les histones. La modification la plus étudiée est la méthylation qui requière la S-adénosyl-méthionine (SAM) comme donneur de groupement méthyle. Ce métabolite crucial est produit durant le métabolisme des monocarbones où la méthionine synthase (MS) joue un rôle central à l’interface entre le cycle des folates et le cycle de la méthionine. En effet, la MS, une enzyme strictement cytosolique, catalyse la reméthylation de l’homocystéine pour former la méthionine, le précurseur de la SAM, en utilisant le 5-méthyltétrahydrofolate (5meTHF) et la vitamine B12 comme cofacteur. Des erreurs acquises ou innées du métabolisme des monocarbones associés à des dysfonctionnements de l’activité de la MS induisent une diminution de la synthèse de méthionine et de SAM ayant pour conséquence des altérations épigénétiques malgré la présence de méthionine exogène. Ceci suggère une utilisation préférentielle de la méthionine produite de novo pour la synthèse de SAM ainsi qu'une production locale de métabolites, une localisation nucléaire de la MS et de nouvelles interactions protéine-protéine impliquant les méthionine adénosyl transférases (MAT) responsables de la synthèse de SAM. Nous avons émis l’hypothèse que le cycle de la méthionine pourrait aussi être présent dans le noyau pour permettre une synthèse in situ de méthionine et de SAM directement où la méthylation est nécessaire. Nous avons étudié la localisation, l’activité enzymatique et les potentielles interactions protéine-protéine impliquant la MS dans le cytoplasme et dans le noyau des cellules HepG2, ainsi que sur des fibroblastes contrôles et de patients présentant des mutations génétiques affectant l’activité de la MS. Nos résultats montrent que la MS, habituellement décrite dans le cytoplasme est aussi localisée dans le noyau où elle interagit avec la sous-unité catalytique MATα2 et l’ADN méthyltransférase DNMT3b. La preuve expérimentale de l’activité de la MS dans le compartiment nucléaire, ces nouvelles interactions protéine-protéine entre la MS, une enzyme productrice de SAM et une autre utilisant la SAM pour la méthylation de l’ADN supportent l’idée d’une compartimentation spatiale des voies métaboliques pouvant jouer un rôle dans la régulation dynamique de l’épigénome. Notre étude ouvre donc de nouvelles perspectives dans la compréhension des modifications épigénomiques impliquées dans la régulatio