Régulation de la voie AMPc/PKA par la voie NO/GMPc et les phosphodiestérases dans les neurones épineux de taille moyenne et les interneurones cholinergiques du striatum

La dynamique spatiale et temporelle des seconds messagers permet à une cellule d’intégrer plusieurs signaux extracellulaires et ainsi de constamment s’adapter à son environnement. Dans le striatum, l’AMPc et le GMPc sont deux messagers secondaires hautement impliqués dans l’intégration du signal dopaminergique. La dynamique de ces seconds messagers est dépendante de leur production par les adénylyl ou guanylyl cyclases, respectivement, et de leur hydrolyse par les phosphodiestérases (PDEs). Mon travail de thèse consiste à étudier le rôle fonctionnel de ces PDEs dans la régulation de la voie AMPc/PKA dans deux types de neurones du striatum : les interneurones cholinergiques (ChIN) et les neurones épineux de taille moyenne (MSNs). Ces neurones expriment différentes familles de PDEs, qui possèdent des propriétés biochimiques distinctes. L’imagerie de biosenseurs nous a permis d’étudier en temps réel et dans des neurones morphologiquement intacts, le rôle spécifique de différentes PDEs sur la dynamique de la signalisation intracellulaire AMPc/PKA dans ces neurones. Dans une première partie, nous avons mis en évidence une contribution fonctionnelle spécifique des PDE10A, PDE4B et PDE2A dans l’intégration du signal dopaminergique des MSNs de type D1 et D2. Nous avons montré que la PDE10A, spécifiquement exprimée dans les MSNs, est essentielle au maintien des niveaux de base d’AMPc et est requise pour la désactivation du signal PKA. La stratégie thérapeutique visant à inhiber la PDE10A semble donc délicate à mettre en œuvre car cela risque d'entraîner une hyperactivation de la voie AMPc/PKA dans les neurones MSNs D1 et D2. Cela pourrait expliquer les effets indésirables observés chez les patients traités par des inhibiteurs de la PDE10A conduisant à l'abandon de cette approche. Concernant la PDE2A et PDE4B, elles régulent essentiellement l’amplitude de la réponse à la dopamine, aussi bien au niveau de l’AMPc que de la PKA. Ainsi, cibler ces deux PDEs pourrait permettre de moduler la réponse à la dopamine tout en conservant le contraste temporel de cette réponse, essentiel au bon fonctionnement du striatum. Dans un second temps, nous avons étudié l’action de la voie NO/GMPc sur la signalisation AMPc/PKA dans les MSNs D1 et les ChIN, cette action passant notamment par la PDE2A et la PDE3A, respectivement. Ces expériences ont mis en évidence un effet en miroir d’un donneur de NO sur les niveaux d’AMPc dans ces deux types de neurones. Chez les ChIN, l’augmentation de