Stimuler la réponse immunitaire anti-sarcome en ciblant la physiologie et le métabolisme mitochondrial

La mitochondrie est au cœur des réorientations métaboliques permettant aux cellules cancéreuses de subvenir à leurs besoins énergétiques et métaboliques croissants. Les cellules à croissance rapide privilégient la glycolyse aérobie à la respiration mitochondriale et surexploitent d'autres ressources énergétiques comme la glutamine ou le lactate. Le stress cellulaire et mitochondrial, l'hypoxie vont croître au sein des tumeurs, impactant la fonction du système immunitaire infiltrant. Nous avons étudié comment la modulation de la physiologie des mitochondries au sein des tumeurs peut en augmenter l'immunoréactivité.Nous avons généré une cellule de sarcome murin portant une mutation d'un site senseur du stress oxydant de la protéase mitochondriale OMA1. Cette mutation abolit le clivage de la protéine fusiogène OPA1 en situation de stress et perturbe le contrôle de qualité assuré par l'équilibre entre fusion et fission. Les cellules mutées ne forment pas de tumeurs in vivo et relarguent de l'ADN mitochondrial qui contribue à amplifier la réponse immunitaire anti-tumorale.La compétition pour l'accès à l'oxygène, au glucose, aux acides aminés et à des métabolites essentiels contribue dans un contexte de stimulation chronique à l'épuisement lymphocytaire. La disponibilité en vitamine B5, précurseur du coenzyme A, est régulée par l'activité pantéthéinase Vanin1. Dans des banques de données de patients, l'expression de VNN1 dans les sarcomes est associée à un mauvais pronostic et une perte de signatures immunitaires. Afin de soutenir le métabolisme lymphocytaire, nous avons étudié l'impact de l'administration de pantéthine, substrat de l'activité Vnn1, sur la croissance de tumeurs. Ce traitement freine la croissance tumorale et amplifie le développement d'une réponse immunitaire de type 1 aboutissant à la génération d'effecteurs cytolytiques fonctionnels anti-tumoraux. En association avec une immunothérapie, la pantéthine améliore le pronostic de ces tumeurs. The mitochondria are at the heart of the metabolic shifts that allow cancer cells to meet their increasing energy and metabolic needs. Rapidly growing cells favor aerobic glycolysis over mitochondrial respiration and overexploit other energy resources such as glutamine or lactate. Cellular and mitochondrial stress and hypoxia will increase within tumors, impacting the function of the infiltrating immune system. We studied how modulation of mitochondrial physiology within tumors can increase their immunoreactiv