Les encéphalopathies épileptiques développementales néonatales liées à KCNQ2 : caractérisation de modèles murins et cellulaires

Les Encéphalopathies Épileptiques Développementales Néonatales (NEO-DEE) sont des syndromes épileptiques rares dont l'origine peut être génétique. Elles sont caractérisées par des crises d'épilepsie pharmacorésistantes qui surviennent dès la première semaine de vie jusqu'à 3 à 6 mois, associées à un EEG intercritique anormal. Le pronostic est péjoratif avec une mortalité de 30% des patients durant l'enfance ou une évolution vers un polyhandicap sévère lié à des déficits moteurs et cognitifs. Le caractère sporadique de la pathologie et les manifestations épileptiques qui ne sont visibles qu'à la naissance, ne permettent pas de prédire cette pathologie, et le diagnostic prénatal n'est pas possible. Ne disposant d'aucun traitement efficace, les NEO-DEE sont, à ce jour, un sujet de recherche translationnelle.Le gène KCNQ2 est l'un des gènes les plus fréquemment impliqués dans les NEO-DEE. Ce gène code pour la sous-unité Kv7.2 des canaux potassiques qui contrôlent l'excitabilité neuronale via le courant M. Les analyses fonctionnelles ont révélé que les conséquences des variants pathogènes de KCNQ2 sur le courant M pouvaient être multiples. Les modèles cellulaires et murins se sont ainsi multipliés dans la littérature. Bien que tous ces modèles aient permis d'enrichir les connaissances de la fonction de KCNQ2 et du courant M, les modèles cellulaires étaient hétérologues et les modèles murins étaient porteurs de variants bénins ou s'exprimant de façon non physiologique. Des modèles reproduisant plus fidèlement la pathologie des patients étaient donc nécessaires. Mon équipe d'accueil a créé un modèle murin et trois lignées neuronales qui portent tous à l'état hétérozygote un variant pathogène retrouvé chez des patients ayant une forme sévère de KCNQ2-NEO-DEE.Bien qu'il ait été montré que les déficits cognitifs puissent être indépendants de l'état épileptique, nous ne pouvons pas dissocier clairement l'impact du variant lui-même de celui des crises d'épilepsie. La disparition de ces crises après 3 mois de vie alors que le variant est toujours présent, pose également question. Pour tenter d'apporter des éléments de réponse, nous avons voulu caractériser nos modèles de plusieurs façons : le transcriptome et le protéome du cortex préfrontal de la souris ont été analysés à plusieurs périodes de son développement. Ces analyses avaient pour but de mettre en évidence d'éventuelles dérégulations liées à la pathologie et une modulation d'expression de gènes susceptible d'êt