Identification de nouveaux variants rares associés à la spondyloarthrite par séquençage haut-débit

La spondyloarthrite (SpA) est une maladie multifactorielle avec une héritabilité estimée à plus de 90%, principalement en lien avec le HLA-B27. L'ensemble des facteurs de susceptibilité identifiés, incluant HLA-B27, expliquent moins du tiers de l'héritabilité. L'implication de variants rares pourrait expliquer une partie de cette héritabilité manquante. L'objectif de ce travail était d'identifier des variants rares associés à la SpA via une approche combinant analyses familiales et séquençage haut-débit. D'abord, nous avons séquencé une région de 1,4 Mb significativement liée à la SpA en 13q13 chez 71 patients et 21 témoins sains appartenant à des familles avec un score de liaison élevée dans cette région. Nous avons identifié un variant rare dans le gène FREM2 présent chez 9 malades d'une famille fortement liée à la région et non retrouvé dans d'autres familles ou cas isolés de SpA. Nous avons ensuite séquencé l'exome de 48 malades venant de 20 familles multiplex. Malheureusement, nous n'avons pas observé de variants récurrents entre les familles. Puis, nous nous sommes concentrés sur un deuxième pic de liaison génétique, déjà connu, sur le chromosome 9. L'étude de la famille la plus liée à cette région, qui comprend 12 patients, a conduit à l'identification de plusieurs variants rares codants ségrégeant avec la maladie. Cependant les études ultérieures ont montré des fréquences alléliques de ces variants équivalentes entres les cas et les témoins. Enfin, le séquençage du génome entier de 413 patients issus de 76 familles multiplex avec 4 malades ou plus a été réalisé. Nous avons identifié 1203 variants rares, codants et non synonymes et partagés par au moins tous les membres atteints d'une famille. Les analyses de validation génétique et fonctionnelle de ces variants sont en cours, tout comme l'analyse des variants non-codants. En conclusion, ces différentes approches suggèrent une importante hétérogénéité génétique de la SpA et soulignent également la difficulté de confirmer l'implication de variants rares dans les maladies complexes. Spondyloarthritis (SpA) is a multifactorial disease with an estimated heritability of over 90%, mainly related to HLA-B27. All identified susceptibility factors, including HLA-B27, explain less than one third of the heritability. The involvement of rare variants could explain part of this missing heritability. The aim of this work was to identify rare variants associated with SpA via a combined family analysis and high-thr