Multiscale approaches to help clarify mechanisms of activation/inhibition for important biological systems

Les processus biomoléculaires sont difficiles à étudier en raison de l'organisation hiérarchique multi-échelle intrinsèquement complexe dans laquelle ils se produisent. Les méthodes théoriques sont désormais largement utilisées dans la compréhension des processus biochimiques. La précision croissante des approches computationnelles et des architectures informatiques permet de décrire correctement les voies de réaction impliquées dans les processus biologiques, sans beaucoup de limitations autres que celles strictement liées au protocole théorique adopté. La biochimie computationnelle a aujourd'hui un pouvoir prédictif et fournit des données très détaillées sur des processus difficiles à analyser expérimentalement. Une application très importante de la modélisation moléculaire est la conception rationnelle de médicaments basée sur la connaissance d'une cible biologique (conception de médicaments assistée par ordinateur). Les méthodes de dynamique moléculaire (MD) basées sur les principes classiques de la mécanique moléculaire ont permis d'améliorer les notions et de s'éloigner de la rigidité irréelle imposée par la détermination structurelle cristallographique. La théorie de la fonction de densité (DFT) est une méthode théorique largement utilisée pour effectuer des calculs quantiques dans la recherche biochimique. Avec la DFT, les processus chimiques impliquant une réorganisation des électrons, comme le transfert de charge ou la formation/rupture de liaisons covalentes, peuvent être traités dans des temps de calcul raisonnables. Aujourd'hui, des systèmes comprenant jusqu'à des milliers d'atomes sont étudiés par des simulations in silico. Des méthodes hybrides quantiques/classiques (QM/MM) sont en effet utilisées pour reproduire de grands systèmes moléculaires. Les approches QM/MM permettent de traiter une petite partie du système avec des méthodes de mécanique quantique et donc une très grande précision, tandis que les contributions du milieu environnant sont prises en compte avec des calculs MM plus simples et plus rapides. L'objectif de cette thèse est d'élucider les mécanismes d'activation et d'inhibition impliqués dans l'activité de certaines enzymes en utilisant des approches computationnelles multi-échelles originales. Investigating biomolecular processes is challenging because of the intrinsic multi-scale hierarchical organization in system size and time in which chemical and chemical physical phenomena occur. Theoretical methods applied to biomolec