Clinical study of novel fluid biomarkers in Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders

La maladie d'Alzheimer (MA) est la plus fréquente des pathologies neurodégénératives. Des biomarqueurs d'imagerie et liquidiens sont disponibles, reflétant les lésions caractéristiques de la maladie, à savoir l'accumulation anormale des protéines amyloïdes et tau, et la neurodégénérescence. Les biomarqueurs du liquide cérébrospinal (LCS), mesurant les niveaux de peptide béta-amyloïde 1-42 (Aß42) et de protéine tau (forme phosphorylée phospho-tau, et forme totale), sont utilisés en pratique clinique pour l'exploration des troubles cognitifs. Cependant, ils restent peu disponibles, invasifs, coûteux et ne reflètent pas les autres processus sous-jacents de la maladie, tels que la perte synaptique, les dommages axonaux et la neuro-inflammation. De nouveaux biomarqueurs prometteurs ont récemment été développés, incluant des biomarqueurs sanguins, moins invasifs, et des marqueurs des mécanismes non amyloïdes et tau de la MA. L'objectif de cette thèse était d'étudier de nouveaux biomarqueurs candidats de la MA, incluant des marqueurs du LCS et du plasma, spécifiques ou non des lésions amyloïdes et tau, dans une cohorte clinique de centre mémoire. À cette fin, des patients atteints de troubles cognitifs ainsi que des sujets témoins ayant eu un prélèvement de LCS et plasmatique pour l'exploration d'une plainte cognitive, ont été inclus au Centre de Neurologie Cognitive, Université de Paris Cité, France. Dans une première étude, nous nous sommes intéressés à une protéine présynaptique, neuréguline 1, et avons montré que ses taux plasmatiques étaient plus élevés chez les patients MA que ceux retrouvés chez les témoins. Ils étaient associés aux marqueurs synaptiques du LCS et à l'état cognitif, démontrant leur potentiel pour le suivi de l'atteinte synaptique. Nous avons ensuite comparé les taux cérébrospinaux et plasmatiques de deux marqueurs de dommages axonaux : les taux de neurofilaments à chaîne légère (NfL) et à chaîne lourde phosphorylée (pNfH). Nous avons mis en évidence que le dosage des NfL dans le plasma, marqueur le plus étudié dans les troubles neurocognitifs, était aussi performant que leur mesure dans le LCS et qu'il était corrélé aux troubles cognitifs et à l'atrophie cérébrale. Troisièmement, nous avons étudié deux marqueurs de neuro-inflammation. Nous avons démontré que les concentrations plasmatiques de la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP), un marqueur d'activation astrocytaire, identifiaient les individus amyloïde-positifs dès les stades préc