Cibles et mécanismes d'action des immunoglobulines G associées à la protection contre le paludisme

Cette thèse s'intéresse aux immunoglobulines G (IgG) en tant qu'effecteurs majeurs de la protection contre le paludisme à P. falciparum (Pf). Les IgGs jouent un rôle important dans la protection contre le paludisme en liant les pathogènes ou en initiant des mécanismes dépendants des anticorps tels que la phagocytose et l'opsonisation. Les IgGs peuvent agir sur Pf soit directement en agglutinant les parasites, ou indirectement en se liant aux récepteurs Fc gamma (FcgR) exprimés à la surface des cellules immunitaires comme par exemple les monocytes et les neutrophiles. La fixation des IgGs à leurs récepteurs fait intervenir des acides aminés spécifiques au cours de l'ancrage membranaire, et des variations individuelles de ces acides aminés peuvent conduire à un mode de signalisation distinct et donc à une réponse immunitaire différente. C'est ainsi que le système des allotypes Gm inventorie des variations alléliques des IgGs dans les régions constantes CH1, CH2 et CH3 des chaînes lourdes, et que les récepteurs des IgGs comptent plusieurs polymorphismes tels que FcgRIIA 131R/H, FcgRIIB 232I/T, FcgRIIIA 176F/V et FcgRIIIB NA1/NA2. Dans cette thèse, nous étudions les influences combinées des polymorphismes Gm - FcgR sur la susceptibilité au paludisme et sur le mécanisme indirect des IgGs, et évaluons la portée des résultats obtenus sur le groupe ethnique Peulh, dont la résistance au paludisme a largement été décrite en Afrique. Puisque les neutrophiles sont en première ligne de défense contre les infections en exprimant le plus de FcgRIIIB (100 000 - 200 000 copies), nous étudions également la variation du nombre de copies (CNV) du gène FCGR3B en relation avec la susceptibilité au paludisme, le portage de FcgRIIIB NA1/NA2 et les niveaux d'IgGs dirigées contre les antigènes du stade mérozoïte de Pf. A cet effet, un suivi clinique et parasitologique du paludisme a été réalisé chez 500 nourrissons au sud du Bénin (cohorte Tori Bossito), 400 enfants à Allada (cohorte Allada) et 700 individus des ethnies Bariba, Otamari, Gando et Peulh vivant en sympatrie au nord du Bénin (cohorte BAObAB). Des techniques de biologie moléculaire (génotypage, séquençage), de culture cellulaire et parasitaire, et d'immunologie (test de phagocytose opsonisante) ont été mises en œuvre ainsi que des analyses d'association statistique (régressions de type binomiale négative, (o) Logit, modèles mixtes et GMDR). Nos résultats permettent de caractériser des combinaisons spécifiques de polymor