Découverte de nouveaux récepteurs capables de médier la transcytose à travers la barrière hémato-encéphalique

La barrière hémato-encéphalique est extrêmement sélective pour protéger le cerveau des xénobiotiques présents dans la circulation systémique. Ces propriétés physiologiques sont liées aux cellules endothéliales microvasculaires cérébrales qui la constituent. Cette protection du cerveau peut être un obstacle lorsque l'on veut soigner des pathologies cérébrales avec des biothérapeutiques et notamment des anticorps. Une stratégie répandue pour traverser la barrière hémato-encéphalique avec des anticorps est la technique du cheval de Troie. Elle utilise des récepteurs qui ont la capacité de médier la transcytose à travers la barrière hémato-encéphalique. Leur inconvénient commun est qu'ils sont ubiquitaires. L'objectif des travaux présentés ici est de trouver de nouveaux récepteurs capables de médier la transcytose à travers la barrière hémato-encéphalique. Nous avons établi et caractérisé de nouveaux modèles de barrière hémato-encéphalique in vitro avec des cellules primaires endothéliales microvasculaires cérébrales de primates non humains. Puis nous avons expérimenté deux stratégies différentes pour trouver de nouveaux récepteurs médiant la transcytose. Avec la première stratégie, nous avons utilisé les résultats d'une étude transcriptomique et protéomique qui nous ont conduit à explorer la cible ITM2A. Cette protéine étant finalement peu exprimée chez la souris, nous n'avons pas pu mettre en évidence un potentiel d'utilisation comme « Cheval de Troie ». Cette étude nous a permis de mettre en évidence certains écueils liés aux études transcriptomiques et la difficulté de valider de nouvelles cibles capables de médier la transcytose. Avec la seconde étude, nous avons immunisé des souris avec des cellules endothéliales microvasculaires cérébrales de primates pour obtenir une banque immune que nous avons criblée dans nos modèles in vitro pour sélectionner les anticorps transcytosés. Ensuite, nous avons déconvolué les cibles des anticorps pour retrouver leurs récepteurs. Nous avons identifié une sous-famille d'intégrines beta1. Ceci est le premier exemple d'anticorps anti-intégrine beta1 capables de médier la transcytose. Ainsi, nous avons démontré la possibilité de mise en oeuvre de cette stratégie innovante, tout en mettant en évidence les points d'amélioration pour aboutir à des résultats encore plus pertinents. The blood-brain barrier is extremely selective to protect the brain from xenobiotics in systemic circulation. These physiological properties are link