Développement de nouveaux radioligands pour l’imagerie immunoTEP de PD-L1

Les immunothérapies avec des anticorps monoclonaux ciblant les points de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1 (« programmed cell death protein 1 »/« programmed cell death-ligand 1 ») ont grandement amélioré la prise en charge des patients souffrant de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé. Chez ces patients, une forte expression de PD-L1 mesurée par immunohistochimie (IHC) sur une biopsie tumorale a été identifiée comme un biomarqueur prédictif de l’efficacité thérapeutique. Cependant, tous les patients avec des tumeurs PD-L1+ ne répondent pas aux immunothérapies anti-PD-1/anti-PD-L1, tandis que certains patients avec des tumeurs PD-L1- y répondent. L’analyse IHC anti-PD-L1 ne permet pas de capturer l’hétérogénéité spatio-temporelle de l’expression de PD-L1 au sein des différentes tumeurs du patient, ce qui pourrait contribuer à sa valeur prédictive limitée. L’utilisation de la tomographie par émission de positons (TEP) avec des anticorps radiomarqués ciblant PD-L1 (immunoTEP) apparait comme une approche prometteuse pour évaluer le statut PD-L1 tumoral du patient, en complément des méthodes d’IHC conventionnelles. La TEP offre la possibilité de quantifier en temps réel et de manière non invasive l’expression de PD-L1 dans l’ensemble des tumeurs du patient (tumeur primitive et métastases). L’imagerie TEP de PD-L1 pourrait ainsi être utilisée pour mieux prédire et surveiller l’efficacité des immunothérapies anti-PD-1/anti-PD-L1 chez les patients souffrant de CPNPC. Idéalement, les radioligands anti-PD-L1 utilisés pour la TEP doivent diffuser rapidement dans les tumeurs tout en étant vite éliminés du sang, afin d’obtenir des images avec un fort contraste tumeur sur bruit à des temps courts post-injection. L’examen TEP peut alors être réalisé quelques heures seulement après l’administration du radioligand anti-PD-L1, limitant la lourdeur du protocole clinique et la dosimétrie du patient. L’objectif de cette thèse a été d’explorer différentes stratégies permettant d’améliorer les propriétés pharmacocinétiques (PK) des radioligands utilisés pour l’imagerie immunoTEP de PD-L1. Pour cela, deux nouveaux formats de ligand ont été produits à partir de l’anticorps IgG C4 anti-PD-L1. Un fragment Fab C4 (« fragment antigen binding ») a été dérivé de l’anticorps entier. Un anticorps C4 doublement muté (H310A/H435Q) sur son domaine Fc a également été développé. Ces mutations ont été introduites dans le but de supprimer l’interaction entre l’IgG C4 mutant et le