Pharmacological Inhibitors of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Induce Immunogenic Cell Death Through On-Target Effects

Les aberrations génétiques qui touchent les oncogènes ou les oncosuppresseurs provoquent la transformation des cellules saines en cellules tumorales et contribuent à les cacher à l'élimination par le système immunitaire. Par exemple, l'activation anormale des oncogènes guide l'évasion immunitaire en recrutant des macrophages immunosuppresseurs ou en atténuant l’expression du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I. En conséquence, le ciblage des voies oncogènes contribue à exploiter le système immunitaire contre les cellules tumorales en inversant ces mécanismes immunosuppresseurs.Au cours des dernières décennies, il a été démontré que plusieurs chimiothérapies anticancéreuses induisent une réponse immunitaire antitumorale grâce à l'induction de la mort cellulaire immunogène (ICD), une modalité de mort cellulaire caractérisée par des signes distinctifs qui augmentent l'immunogénicité des cellules mourantes : exposition de la calréticuline à la surface cellulaire ; libération d'ATP et de la protéine HMGB1 («High mobility group box 1») ; l’activation de l'interféron de type I.Le but de ma thèse était d’examiner la possibilité que l'inhibition d'une kinase oncogénique, ALK («Anaplastic lymphoma kiase»), favoriserait l'élimination des cellules cancéreuses par le système immunitaire, déclenchant l’ICD. Nous avons utilisé le lymphome anaplastique à grandes cellules (ALCL) comme modèle, qui dépend d'ALK comme facteur oncogène et trophique.Mes travaux de thèse ont démontré que deux inhibiteurs d’ALK, crizotinib et ceritinib, induisent les marqueurs de l’ICD in vitro, à travers l’inhibition spécifique d’ALK. D’ailleurs, le crizotinib et le céritinib induisent les marqueurs de l’ICD à de faibles concentrations pharmacologiquement pertinentes ; l’ICD est imité par la suppression génétique ALK ; et les signes de l’ICD sont réduits lorsque le lien du crizotinib est atténué en raison d'une mutation ponctuelle d’ALK. En outre, nous avons disséqué les voies de signalisation en aval d’ALK et identifié la voie PI3K comme principal répresseur de l’ICD. Enfin, nous avons confirmé l'immunogénicité du céritinib in vivo, en utilisant des cellules de lymphome murin exprimant ALK. Telles cellules, traitées in vitro avec du céritinib et puis injectées à des souris syngéniques, induisent une réponse immunitaire qui ralentit la croissance des cellules vivantes injectées deux semaines plus tard. En outre, chez les souris porteuses de lymphomes, le céritinib induit la régressi