Chondrodysplasia with multiple dislocations : understanding the molecular and physiopathological bases by analyzing animal and cellular models

Les chondrodysplasies associées à des luxations multiples (CLM) forment un groupe de maladies rares principalement caractérisés par un retard de croissance pré- et post-natal sévère, des luxations des grosses articulations, une scoliose et une avance de maturation du carpe. À ce jour, plusieurs formes ont été décrites et la plupart ont été associés à des mutations dans des gènes codant pour des protéines impliquées dans la synthèse des protéoglycanes (PGs). Les PGs sont des macromolécules composées d'une chaine protéique et d'une ou plusieurs chaînes latérales de glycosaminoglycanes (GAG), constituées de disaccharides sulfatés formant les héparanes sulfates (HS), les chondroïtines sulfates (CS) et les dermatanes sulfates (DS). Les PGs sont fortement exprimés dans la matrice extracellulaire (MEC) des chondrocytes et jouent un rôle important dans la maturation des chondrocytes et le développement du squelette en agissant sur la diffusion des facteurs de croissance et en assurant des propriétés mécaniques adéquates aux tissus cartilagineux. L'implication du défaut de biosynthèse des PGs dans la physiopathologie des CLM n'est pas encore bien comprise et un certain nombre de patients reste sans base moléculaire identifiée. Récemment, l'équipe a identifié des variants homozygotes perte de fonction dans SLC10A7 chez des patients CLM et démontré que SLC10A7, un transporteur avec une spécificité de substrat inconnu, joue un rôle dans l'homéostasie calcique du Golgi affectant la synthèse des PGs. L'objectif de cette thèse était d'identifier de nouvelles bases moléculaires pour les patients atteints de CLM et d'en étudier les mécanismes physiopathologiques. Le projet de thèse comprend deux parties : 1) La validation fonctionnelle d'un nouveau gène identifié à l'origine d'une forme de CLM: SLC35B2 et 2) La compréhension des conséquences de l'altération de la synthèse des PGs sur l'ossification endochondrale analysant un modèle murin, invalidé pour le gène Slc10a7 (souris Slc10a7-/-), qui mime le phénotype humain CLM. 1) Nous avons identifié des variants homozygotes dans le gène SLC35B2 chez deux patients présentant un retard de croissance pré- et post-natal, des luxations, une scoliose, une déficience motrice et intellectuelle sévère et une leucodystrophie hypomyélinisante. SLC35B2 code pour un transporteur de 3'-phosphoadénosine 5'-phosphosulfate (PAPS), situé au niveau de la membrane du Golgi et impliqué dans la sulfatation des PGs. Par analyses fonctionnelles, nous