Identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans la fibrose pulmonaire idiopathique : Etude du récepteur CD206 et des protéines de choc thermique HSP27 et αB-crystallin
La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie rare, qui constitue la forme la plus fréquence de pneumopathie interstitielle diffuse de l’adulte. Elle se caractérise par une accumulation massive de matrice extracellulaire, principalement de collagène, dans le parenchyme pulmonaire, ce qui...
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| description | La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie rare, qui constitue la forme la plus fréquence de pneumopathie interstitielle diffuse de l’adulte. Elle se caractérise par une accumulation massive de matrice extracellulaire, principalement de collagène, dans le parenchyme pulmonaire, ce qui entraine une altération dramatique et irréversible de la fonction respiratoire. La FPI est une pathologie mortelle qui survient principalement après 60 ans, et sa médiane de survie est d’environ 5 ans après diagnostic. Il n’existe aucun traitement curatif. A ce jour seuls 2 médicaments, la pirfénidone et le nintédanib ont été validés dans cette indication, mais ils ne permettent que de ralentir très modérément son évolution. La recherche visant à mieux caractériser les mécanismes physiopathologiques de la FPI ainsi que le développement de nouveaux traitements est donc crucial pour les patients.La maladie se caractérise par la production massive de cellules myofibroblastiques issus de la transformation des autres cellules pulmonaires. Le TGF-b1; est une cytokine clée stimulant cette transformation. On sait que ce processus est régulé, notamment par les cellules de l’immunité dont les macrophages. Les protéines de choc thermique (HSP) et en particulier HSP27 et aB-crystallin sont d’autres modulateurs connus des mécanismes de fibrogenèse.Mon travail de thèse a consisté 1) à étudier l’intérêt de l’utilisation du récepteur macrophagique CD206 comme marqueur diagnostique et comme cible à inhiber pour limiter le développement de la fibrose, 2) à étudier le rôle d’HSP27 présente spécifiquement dans le compartiment extracellulaire dans le développement de la fibrose pulmonaire, 3) à tester les effets d’un oligonucléotide antisens dirigé contre aB-crystallin pour s’opposer au développement de la maladie.Nos travaux ont permis de montrer l’augmentation de l’expression du récepteur macrophagique CD206 en cas de fibrose dans les macrophages pulmonaires humains et murins. Le traitement des macrophages par un radiotraceur dirigé sur le CD206, le tilmanocept permet de quantifier son expression, et celle-ci est diminuée par le nintédanib, et par un inhibiteur des macrophages M2, le tofacitinib. Le traitement par tofacitinib permet aussi de limiter le développement de la fibrose chez la souris, tout en limitant le recrutement des macrophages. Ce travail suggère l’utilité du CD206 pour le diagnostic de la FPI et l’intérêt de développer des inhibiteurs pour le traitement de la fibr |
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Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a rare, chronic and progressive parenchymal lung disease of unknown origin, the most abundant form of adult interstitial lung diseases (ILD). It is characterized by myofibroblast proliferation and an increase in extracellular matrix production, mainly collagen into pulmonary parenchyma that dramatically and irreversibly impaired respiratory function. IPF is a fatal disease, with a median survival time around 5 years after diagnosis, and which occurs mainly after 60 years. Except pirfenidone and nintedanib that may slightly delay clinical worsening, no pharmacologic treatment is currently available. It becomes crucial that laboratories continue their work exploring new pathways of interest in IPF and propose new and efficient therapeutic targets/drugs for fibrosis.TGF-b1 is a key cytokine to orchestrate fibrosis by favoring myofibroblast proliferation and differentiation. This phenomenon is regulated partially by immune cells including macrophages. Heat shock proteins (HSP), notably HSP27 and aB-crystallin, are other mediators known to be involved in fibrogenesis. My thesis work consisted in 1) studying the interest of macrophagic receptor CD206 as diagnosis marker and target to limit fibrosis progression, 2) investigating the role of extracellular HSP27 in the development of lung fibrosis, 3) testing the effect of an antisens oligonucleotide against aB-crystallin to limit efficiently disease progression.Our work shows the increase of CD206 expression in fibrotic conditions in human and mouse macrophages. The use of radiotracer detecting specifically CD206, 99mTc-Tilmanocept, is able to quantify it. Interestingly, radioactive signal is decreased by nintedanib treatment as well as by M2 macrophages inhibitor, tofacitinib, in mice treated by bleomycin. In addition, tofacitinib treatment is also able to limit the development of lung fibrosis by limiting macrophage infiltration and CD206 expression. This work suggests to use CD206 to IPF diagnosis and the interest to develop CD206 inhibitors to treat lung fibrosis. In the second part, my work highlights HSP27 secretion by pulmonary cells in pro-fibrotic conditions and the colocalisation of this protein with TLR2 and 4. In consequence of the increase in extracellular HSP27 concentration, we observe that myofibroblastic transition of pulmonary cells, induced by TGF-b1 treatment, is potentiated. Furthermore, HSP27 secretion by lung cells also induces macrophage activation and their expression of pro-fibrotic cytokines. In addition, we show that its depletion limits myofibroblast transition induced by TGF-b1. Ours results assed that extracellular HSP27 is a pro-fibrotic intercellular mediator, which inhibition may be useful to reduce pulmonary fibrosis progression. In the last part, we compare a lipid modified antisens oligonucleotide against aB-crystallin with the first generation one. Unfortunately, our results do not show a real interest of this compound compared to the first generation one for limiting pulmonary fibrotic processes.To conclude, my thesis works suggest new diagnosis and treatment options for pulmonary fibrosis by inhibiting macrophagic CD206 receptor and extracellular form of HSP27</description><language>fre</language><subject>Cd206 ; Extracellular HSP27 ; Fibrose pulmonaire idiopathique ; Hsp ; HSP27 extracellulaire ; Idiopathic pulmonary fibrosis ; Macrophages</subject><creationdate>2021</creationdate><oa>free_for_read</oa><woscitedreferencessubscribed>false</woscitedreferencessubscribed></display><links><openurl>$$Topenurl_article</openurl><openurlfulltext>$$Topenurlfull_article</openurlfulltext><thumbnail>$$Tsyndetics_thumb_exl</thumbnail><link.rule.ids>230,312,782,887,26988</link.rule.ids><linktorsrc>$$Uhttps://www.theses.fr/2021UBFCI012/document$$EView_record_in_ABES$$FView_record_in_$$GABES$$Hfree_for_read</linktorsrc></links><search><creatorcontrib>Pommerolle, Lenny</creatorcontrib><title>Identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans la fibrose pulmonaire idiopathique : Etude du récepteur CD206 et des protéines de choc thermique HSP27 et αB-crystallin</title><description>La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie rare, qui constitue la forme la plus fréquence de pneumopathie interstitielle diffuse de l’adulte. Elle se caractérise par une accumulation massive de matrice extracellulaire, principalement de collagène, dans le parenchyme pulmonaire, ce qui entraine une altération dramatique et irréversible de la fonction respiratoire. La FPI est une pathologie mortelle qui survient principalement après 60 ans, et sa médiane de survie est d’environ 5 ans après diagnostic. Il n’existe aucun traitement curatif. A ce jour seuls 2 médicaments, la pirfénidone et le nintédanib ont été validés dans cette indication, mais ils ne permettent que de ralentir très modérément son évolution. La recherche visant à mieux caractériser les mécanismes physiopathologiques de la FPI ainsi que le développement de nouveaux traitements est donc crucial pour les patients.La maladie se caractérise par la production massive de cellules myofibroblastiques issus de la transformation des autres cellules pulmonaires. Le TGF-b1; est une cytokine clée stimulant cette transformation. On sait que ce processus est régulé, notamment par les cellules de l’immunité dont les macrophages. Les protéines de choc thermique (HSP) et en particulier HSP27 et aB-crystallin sont d’autres modulateurs connus des mécanismes de fibrogenèse.Mon travail de thèse a consisté 1) à étudier l’intérêt de l’utilisation du récepteur macrophagique CD206 comme marqueur diagnostique et comme cible à inhiber pour limiter le développement de la fibrose, 2) à étudier le rôle d’HSP27 présente spécifiquement dans le compartiment extracellulaire dans le développement de la fibrose pulmonaire, 3) à tester les effets d’un oligonucléotide antisens dirigé contre aB-crystallin pour s’opposer au développement de la maladie.Nos travaux ont permis de montrer l’augmentation de l’expression du récepteur macrophagique CD206 en cas de fibrose dans les macrophages pulmonaires humains et murins. Le traitement des macrophages par un radiotraceur dirigé sur le CD206, le tilmanocept permet de quantifier son expression, et celle-ci est diminuée par le nintédanib, et par un inhibiteur des macrophages M2, le tofacitinib. Le traitement par tofacitinib permet aussi de limiter le développement de la fibrose chez la souris, tout en limitant le recrutement des macrophages. Ce travail suggère l’utilité du CD206 pour le diagnostic de la FPI et l’intérêt de développer des inhibiteurs pour le traitement de la fibrose. Dans la 2è partie, mes travaux montrent qu’HSP27 est sécrétée par les cellules pulmonaires en conditions pro-fibrosantes, qu’elle est capable alors d’interagir avec les récepteurs TLR2 et TLR4. La conséquence est une potentialisation de la transformation myofibroblastique des cellules pulmonaires induite par le TGF-b1;. HSP27 sécrétée par les cellules pulmonaires induit aussi une activation des cellules macrophagiques et l’expression de cytokines pro-fibrosantes. Nous avons montré qu’HSP27 se comporterait comme un médiateur intercellulaire pro-fibrosant, et que son inhibition constituait un intérêt pour limiter le développement de la maladie. Dans la 3ème partie de ce travail, nous avons testé un oligonucléotide antisens dirigé contre aB-crystallin et modifié par conjugaison lipidique. Ce travail n’a pas montré l’intérêt de ce composé vis-à-vis de l’oligonucléotide de première génération pour limiter les processus profibrosants.En conclusion, mon travail a permis d’ouvrir de nouvelles pistes de diagnostic et de traitement en relation avec un récepteur macrophagique le CD206 et une protéine de choc thermique HSP27.
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a rare, chronic and progressive parenchymal lung disease of unknown origin, the most abundant form of adult interstitial lung diseases (ILD). It is characterized by myofibroblast proliferation and an increase in extracellular matrix production, mainly collagen into pulmonary parenchyma that dramatically and irreversibly impaired respiratory function. IPF is a fatal disease, with a median survival time around 5 years after diagnosis, and which occurs mainly after 60 years. Except pirfenidone and nintedanib that may slightly delay clinical worsening, no pharmacologic treatment is currently available. It becomes crucial that laboratories continue their work exploring new pathways of interest in IPF and propose new and efficient therapeutic targets/drugs for fibrosis.TGF-b1 is a key cytokine to orchestrate fibrosis by favoring myofibroblast proliferation and differentiation. This phenomenon is regulated partially by immune cells including macrophages. Heat shock proteins (HSP), notably HSP27 and aB-crystallin, are other mediators known to be involved in fibrogenesis. My thesis work consisted in 1) studying the interest of macrophagic receptor CD206 as diagnosis marker and target to limit fibrosis progression, 2) investigating the role of extracellular HSP27 in the development of lung fibrosis, 3) testing the effect of an antisens oligonucleotide against aB-crystallin to limit efficiently disease progression.Our work shows the increase of CD206 expression in fibrotic conditions in human and mouse macrophages. The use of radiotracer detecting specifically CD206, 99mTc-Tilmanocept, is able to quantify it. Interestingly, radioactive signal is decreased by nintedanib treatment as well as by M2 macrophages inhibitor, tofacitinib, in mice treated by bleomycin. In addition, tofacitinib treatment is also able to limit the development of lung fibrosis by limiting macrophage infiltration and CD206 expression. This work suggests to use CD206 to IPF diagnosis and the interest to develop CD206 inhibitors to treat lung fibrosis. In the second part, my work highlights HSP27 secretion by pulmonary cells in pro-fibrotic conditions and the colocalisation of this protein with TLR2 and 4. In consequence of the increase in extracellular HSP27 concentration, we observe that myofibroblastic transition of pulmonary cells, induced by TGF-b1 treatment, is potentiated. Furthermore, HSP27 secretion by lung cells also induces macrophage activation and their expression of pro-fibrotic cytokines. In addition, we show that its depletion limits myofibroblast transition induced by TGF-b1. Ours results assed that extracellular HSP27 is a pro-fibrotic intercellular mediator, which inhibition may be useful to reduce pulmonary fibrosis progression. In the last part, we compare a lipid modified antisens oligonucleotide against aB-crystallin with the first generation one. 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Elle se caractérise par une accumulation massive de matrice extracellulaire, principalement de collagène, dans le parenchyme pulmonaire, ce qui entraine une altération dramatique et irréversible de la fonction respiratoire. La FPI est une pathologie mortelle qui survient principalement après 60 ans, et sa médiane de survie est d’environ 5 ans après diagnostic. Il n’existe aucun traitement curatif. A ce jour seuls 2 médicaments, la pirfénidone et le nintédanib ont été validés dans cette indication, mais ils ne permettent que de ralentir très modérément son évolution. La recherche visant à mieux caractériser les mécanismes physiopathologiques de la FPI ainsi que le développement de nouveaux traitements est donc crucial pour les patients.La maladie se caractérise par la production massive de cellules myofibroblastiques issus de la transformation des autres cellules pulmonaires. Le TGF-b1; est une cytokine clée stimulant cette transformation. On sait que ce processus est régulé, notamment par les cellules de l’immunité dont les macrophages. Les protéines de choc thermique (HSP) et en particulier HSP27 et aB-crystallin sont d’autres modulateurs connus des mécanismes de fibrogenèse.Mon travail de thèse a consisté 1) à étudier l’intérêt de l’utilisation du récepteur macrophagique CD206 comme marqueur diagnostique et comme cible à inhiber pour limiter le développement de la fibrose, 2) à étudier le rôle d’HSP27 présente spécifiquement dans le compartiment extracellulaire dans le développement de la fibrose pulmonaire, 3) à tester les effets d’un oligonucléotide antisens dirigé contre aB-crystallin pour s’opposer au développement de la maladie.Nos travaux ont permis de montrer l’augmentation de l’expression du récepteur macrophagique CD206 en cas de fibrose dans les macrophages pulmonaires humains et murins. 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Nous avons montré qu’HSP27 se comporterait comme un médiateur intercellulaire pro-fibrosant, et que son inhibition constituait un intérêt pour limiter le développement de la maladie. Dans la 3ème partie de ce travail, nous avons testé un oligonucléotide antisens dirigé contre aB-crystallin et modifié par conjugaison lipidique. Ce travail n’a pas montré l’intérêt de ce composé vis-à-vis de l’oligonucléotide de première génération pour limiter les processus profibrosants.En conclusion, mon travail a permis d’ouvrir de nouvelles pistes de diagnostic et de traitement en relation avec un récepteur macrophagique le CD206 et une protéine de choc thermique HSP27.
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a rare, chronic and progressive parenchymal lung disease of unknown origin, the most abundant form of adult interstitial lung diseases (ILD). It is characterized by myofibroblast proliferation and an increase in extracellular matrix production, mainly collagen into pulmonary parenchyma that dramatically and irreversibly impaired respiratory function. IPF is a fatal disease, with a median survival time around 5 years after diagnosis, and which occurs mainly after 60 years. Except pirfenidone and nintedanib that may slightly delay clinical worsening, no pharmacologic treatment is currently available. It becomes crucial that laboratories continue their work exploring new pathways of interest in IPF and propose new and efficient therapeutic targets/drugs for fibrosis.TGF-b1 is a key cytokine to orchestrate fibrosis by favoring myofibroblast proliferation and differentiation. This phenomenon is regulated partially by immune cells including macrophages. Heat shock proteins (HSP), notably HSP27 and aB-crystallin, are other mediators known to be involved in fibrogenesis. My thesis work consisted in 1) studying the interest of macrophagic receptor CD206 as diagnosis marker and target to limit fibrosis progression, 2) investigating the role of extracellular HSP27 in the development of lung fibrosis, 3) testing the effect of an antisens oligonucleotide against aB-crystallin to limit efficiently disease progression.Our work shows the increase of CD206 expression in fibrotic conditions in human and mouse macrophages. The use of radiotracer detecting specifically CD206, 99mTc-Tilmanocept, is able to quantify it. Interestingly, radioactive signal is decreased by nintedanib treatment as well as by M2 macrophages inhibitor, tofacitinib, in mice treated by bleomycin. In addition, tofacitinib treatment is also able to limit the development of lung fibrosis by limiting macrophage infiltration and CD206 expression. This work suggests to use CD206 to IPF diagnosis and the interest to develop CD206 inhibitors to treat lung fibrosis. In the second part, my work highlights HSP27 secretion by pulmonary cells in pro-fibrotic conditions and the colocalisation of this protein with TLR2 and 4. In consequence of the increase in extracellular HSP27 concentration, we observe that myofibroblastic transition of pulmonary cells, induced by TGF-b1 treatment, is potentiated. Furthermore, HSP27 secretion by lung cells also induces macrophage activation and their expression of pro-fibrotic cytokines. In addition, we show that its depletion limits myofibroblast transition induced by TGF-b1. Ours results assed that extracellular HSP27 is a pro-fibrotic intercellular mediator, which inhibition may be useful to reduce pulmonary fibrosis progression. In the last part, we compare a lipid modified antisens oligonucleotide against aB-crystallin with the first generation one. Unfortunately, our results do not show a real interest of this compound compared to the first generation one for limiting pulmonary fibrotic processes.To conclude, my thesis works suggest new diagnosis and treatment options for pulmonary fibrosis by inhibiting macrophagic CD206 receptor and extracellular form of HSP27</abstract><oa>free_for_read</oa></addata></record> |
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