Identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans la fibrose pulmonaire idiopathique : Etude du récepteur CD206 et des protéines de choc thermique HSP27 et αB-crystallin

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie rare, qui constitue la forme la plus fréquence de pneumopathie interstitielle diffuse de l’adulte. Elle se caractérise par une accumulation massive de matrice extracellulaire, principalement de collagène, dans le parenchyme pulmonaire, ce qui entraine une altération dramatique et irréversible de la fonction respiratoire. La FPI est une pathologie mortelle qui survient principalement après 60 ans, et sa médiane de survie est d’environ 5 ans après diagnostic. Il n’existe aucun traitement curatif. A ce jour seuls 2 médicaments, la pirfénidone et le nintédanib ont été validés dans cette indication, mais ils ne permettent que de ralentir très modérément son évolution. La recherche visant à mieux caractériser les mécanismes physiopathologiques de la FPI ainsi que le développement de nouveaux traitements est donc crucial pour les patients.La maladie se caractérise par la production massive de cellules myofibroblastiques issus de la transformation des autres cellules pulmonaires. Le TGF-b1; est une cytokine clée stimulant cette transformation. On sait que ce processus est régulé, notamment par les cellules de l’immunité dont les macrophages. Les protéines de choc thermique (HSP) et en particulier HSP27 et aB-crystallin sont d’autres modulateurs connus des mécanismes de fibrogenèse.Mon travail de thèse a consisté 1) à étudier l’intérêt de l’utilisation du récepteur macrophagique CD206 comme marqueur diagnostique et comme cible à inhiber pour limiter le développement de la fibrose, 2) à étudier le rôle d’HSP27 présente spécifiquement dans le compartiment extracellulaire dans le développement de la fibrose pulmonaire, 3) à tester les effets d’un oligonucléotide antisens dirigé contre aB-crystallin pour s’opposer au développement de la maladie.Nos travaux ont permis de montrer l’augmentation de l’expression du récepteur macrophagique CD206 en cas de fibrose dans les macrophages pulmonaires humains et murins. Le traitement des macrophages par un radiotraceur dirigé sur le CD206, le tilmanocept permet de quantifier son expression, et celle-ci est diminuée par le nintédanib, et par un inhibiteur des macrophages M2, le tofacitinib. Le traitement par tofacitinib permet aussi de limiter le développement de la fibrose chez la souris, tout en limitant le recrutement des macrophages. Ce travail suggère l’utilité du CD206 pour le diagnostic de la FPI et l’intérêt de développer des inhibiteurs pour le traitement de la fibr