Galectin-9binds to trail agonist receptors and regulates trail-induced apoptosis

APO2L/TRAIL (ligand inducteur d'apoptose lié au TNF) suscite un grand intérêt dans le domaine de l’oncologie. Contrairement à la plupart des traitements couramment utilisés en clinique, cette protéine induit l'apoptose dans les cellules tumorales par DR4 ou DR5, deux glycoprotéines transmembranaires qui hébergent des sites de N- et O- glycosylations, respectivement. La glycosylation des récepteurs DR4 ou DR5 est susceptible de permettre des interactions protéines/protéines imprévues. En raison de leur capacité à se lier aux oligosaccharides, les galectines peuvent, par exemple, interagir avec les glycoprotéines, et sont donc potentiellement capables de réguler la machinerie pro-apoptotique TRAIL dans les cellules tumorales. Étant donné en outre que les chimiothérapies conventionnelles, telles que le 5-fluorouracile (5FU), rétablissent ou augmentent souvent l'apoptose induite par TRAIL, sans que le mécanisme moléculaire sous-jacent à ce gain de fonction soit connu, nous avons cherché à savoir si les galectines pouvaient expliquer le rétablissement de la sensibilité des cellules tumorales à TRAIL au cours des chimiothérapies séquentielles. Nous apportons la preuve que le 5FU sensibilise les cellules tumorales à l'apoptose induite par TRAIL grâce à sa capacité à induire la sécrétion de la galectine-9 dans le milieu extracellulaire. D’un point de vue mécanistique, la liaison des galectines-3 ou -9 sécrétées avec les domaines extracellulaires des DR4 et/ou DR5, accroît l'apoptose déclenchée par TRAIL. Ce gain de fonction et d'interaction est strictement dépendant de l’état de glycosylation et donc des sucres présents sur DR4 et DR5. Ainsi, des mutations ponctuelles des sites de glycosylation ou de la production de récepteurs solubles dans les cellules procaryotes abrogent la liaison des galectines-3 et -9 aux récepteurs DR4 et DR5, ainsi que la restauration de la sensibilité à TRAIL par le 5FU. Cependant, lorsque les récepteurs sont correctement glycosylés, la surexpression des galectines ou l'ajout de versions recombinantes soluble de la galectine-3 ou -9, seules, suffisent à augmenter la sensibilité des cellules tumorales à la mort cellulaire induite par TRAIL. Dans l’ensemble, nos résultats suggèrent que les galectines sont de nouveaux composants du DISC de TRAIL dont la régulation par le 5FU permet d’expliquer, au moins en partie, comment cette chimiothérapie conventionnelle accroît le potentiel thérapeutique de TRAIL. APO2L/TRAIL (TNF-related apoptosis-ind