IL-33/ST2 and tissue Treg/AREG pathways in the pathophysiology of HIV infection

Depuis les thérapies antirétrovirales (ART), les principales causes de mortalité et de morbidité sont liées à des pathologies non liées aux SIDA qui sont dûes à un niveau d’inflammation chronique de bas bruit. Cette inflammation est liée entre autre à la persistance de la perte d’homéostasie intestinale qui conduit à des translocations microbiennes dans la circulation systémique. En effet, les sujets traités et infectés par le VIH présentent une déplétion sévère et massive des lymphocytes T CD4+, en particulier dans le tissu lymphoïde associé à l'intestin (GALT) une altération de la barrière épithéliale et une fibrose au niveau des ganglions intestinales.Le récepteur sST2, un récepteur leurre de l'alarmine IL-33, constitue un facteur prédictif important de la mortalité toutes causes confondues, chez les patients séropositifs sous traitement antirétroviral. L'IL-33, précédemment connue comme un moteur des réponses immunitaires Th2, est désormais reconnue comme un adjuvant cytokinique de type "switch-hitting". Libérée par les cellules endommagées, elle favorise l'homéostasie tissulaire; notamment IL-33 permet de restaurer l'intégrité de la muqueuse intestinale après des lésions épithéliales d'origine virale. De plus, IL-33 renforce les réponses immunitaires Th1 pour éliminer les agents pathogènes, elle agit sur les lymphocyes T CD8+ qui expriment ST2. Les Tregs tissulaires induites par l'IL-33 médient la réparation par la libération d'amphiréguline (AREG), un facteur de croissance semblable à l'EGF.Dans cette thèse, nous sommes intéressés à l’axe IL-33/ST2 dans la réparation tissulaire et sur son rôle sur les lymphocytes CD8+ chez des patients traités et infectés par le VIH.Dans une première étude, nous avons analysé si la persistance des lésions intestinales pouvait s'expliquer par la dérégulation de la réparation tissulaire. Dans une deuxième étude, nous avons cherché à caractériser les cellules T CD8 exprimant ST2 et à évaluer le rôle de l'IL-33 sur la réponse T CD8 spécifique du VIH. Les taux plasmatiques de sST2 étaient élevés. Les expressions de l'ARNm et de la protéine IL-33 sont élevées dans la muqueuse intestinale des patients VIH, alors qu'elles étaient indétectables dans leur plasma. L'IL-33 était associée à une augmentation de la fibrose et de l'activation immunitaire tandis que la restauration des T CD4+ a diminué . La caractérisation des Tregs tissulaires a révélé deux populations. Au sein des lymphocytes de la lamina propria (LPL), la fréquenc