Contribution à l'étude du rôle de la SELENOT dans le neurodéveloppement : effet de l'invalidation de son gène sur la migration des neuroblastes lors de la corticogenèse

Le cortex cérébral des mammifères est une structure particulière organisée en six couches. Sa maturation débute dès l’embryogenèse par la mise en place des neurones de projection et se perpétue lors des stades postnataux. Afin d’établir leurs connexions fonctionnelles, les neuroblastes, générés par les cellules de la glie radiaire, migrent au sein du néocortex et se différencient une fois leur destination atteinte. Ces processus sont régis par divers facteurs, dont les espèces réactives de l’oxygène, servant de seconds messagers dans les voies de signalisation. L’homéostasie redox se doit d’être finement régulée, puisqu’un excès des taux de radicaux libres est néfaste pour la cellule. Ainsi, des systèmes antioxydants interviennent afin de maintenir cette homéostasie, comprenant des enzymes contenant du sélénium, les sélénoprotéines. Parmi elles, la sélénoprotéine T (SELENOT), une mystérieuse oxydoréductase essentielle au neurodéveloppement, puisque son absence accroît la mort neuronale et induit une hyperactivité locomotrice.Nos recherches ont permis de montrer que la SELENOT est exprimée dès l’embryogenèse au sein de toutes les couches corticales du néocortex et augmente au cours de la vie de la souris. Cette sélénoenzyme est également présente au sein des neuroblastes glutamatergiques et GABAergiques au niveau des couches prolifératives, de migration et de différenciation. Ces données suggèrent ainsi un rôle de la SELENOT lors de ces différents processus, et également lors du vieillissement physiologique. L’utilisation de modèles d’invalidation conditionnel dans les cellules neurales, et plus spécifiquement dans les neuroblastes par électroporation in utero, ont permis de montrer l’importance de la SELENOT pour la migration des neuroblastes. En effet, nos résultats indiquent des perturbations de leur polarité de migration, ainsi que des irrégularités du prolongement des cellules de la glie radiaire, servant d’échafaudage pour la migration des neuroblastes. Ces anomalies altèrent in fine le positionnement des neurones invalidés au sein des couches corticales profondes.La SELENOT régulerait alors la mise en place des neurones de projection au sein du néocortex en favorisant leur migration. Les recherches complémentaires sur son rôle permettront d’identifier ses partenaires moléculaires dont elle régirait l’activité, via différents mécanismes et notamment par leur modification post-traductionnelle, afin d’assurer la néocortiogenèse au cours des stades embry