Inference and validation of prognostic marker for correlated survival data with application to cancer

Les données de survie en grappes sont souvent recueillies dans le cadre de la recherche médicale. Elles sont caractérisées par des corrélations entre des observations appartenant à un même groupe. Ici, nous discutons des extensions a des données en grappes dans différents contextes : évaluation de la performance d'un biomarqueur candidat, et l’estimation de l'effet du traitement dans une méta-analyse sur données individuels (IPD) avec risques concurrents. La première a été motivée par l'étude IMENEO, une méta-analyse où l'intérêt portait sur la validité pronostique des cellules tumorales circulantes (CTCs). Notre objectif était de déterminer dans quelle mesure les CTCs discriminent les patients qui sont morts de ceux qui ne l'ont pas fait dans les t-années, en comparant des individus ayant le même stade de tumeur. Bien que la courbe ROC dépendante du temps ait été largement utilisée pour la discrimination des biomarqueurs, il n'existe pas de méthodologie permettant de traiter des données en grappes censurées. Nous proposons un estimateur pour les courbes ROC dépendantes du temps et pour l'AUC lorsque les temps d'évènements sont correlés. Nous avons employé un modèle de fragilité partagée pour modéliser l'effet des covariables et du biomarqueur sur la réponse afin de tenir compte de l'effet de la grappe. Une étude de simulation a été réalisée et a montré un biais négligeable pour l'estimateur proposé et pour un estimateur non paramétrique fondé sur la pondération par la probabilité inverse d’être censuré (IPCW), tandis qu'un estimateur semi-paramétrique, ignorant la structure en grappe est nettement biaisé.Nous avons également considéré une méta-analyse IPD pour quantifier le bénéfice de l'ajout de la chimiothérapie à la radiothérapie sur chaque risque concurrent pour les patients avec un carcinome nasopharyngien . Les recommandations pour l'analyse des risques concurrents dans le cadre d'essais cliniques randomisés sont bien établies. Étonnamment, aucune recommendation n'a encore été proposée pour l’anlayse d'une méta-analyse IPD avec les risque concurrents. Pour combler cette lacune, ce travail a détaillé la manière de traiter l'hétérogénéité entre les essais par un modèle de régression stratifié pour les risques concurrents et il souligne que les mesures standardes d'hétérogénéité pour évaluer l'incohérence peuvent facilement être utilisées. Les problèmes typiques qui se posent avec les méta-analyses et les avantages dus à la disponibilité des caractéris