Traitements maternels au long cours et développement foeto-placentaire : impact des inhibiteurs de protéases anti-VIH sur la fonction endocrine placentaire, in vitro

Le nombre de grossesse se déroulant dans un contexte de traitement maternel au long cours, notamment pour les antirétroviraux (ARV) contre l'infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH), augmente constamment. Des études ont montré que ces traitements entrainaient des complications obstétricales, des fausses couches et des naissances prématurées. D'autres ont établi que les traitements anti-VIH, notamment les inhibiteurs de protéases (IP), altéraient la production d'hormones stéroïdes à la fois chez la mère et le fœtus. Les mécanismes intracellulaires responsables de ces altérations restent mal connus et peu de choses a été décrit au niveau du placenta humain, alors que la fonction endocrine placentaire est indispensable au bon déroulement de la grossesse. La production des hormones placentaires comme l'hormone chorionique gonadotrope humaine (hCG) et la progestérone (P4) est assurée le tissu trophoblastique villeux au sein de la villosité choriale, principalement le syncytiotrophoblaste (ST). Le ST qui est en contact direct avec le sang maternel, résulte de la différenciation des cytotrophoblastes villeux (CTV), processus que nous savons reproduire in vitro au laboratoire. Nous postulons que les complications des grossesses sous ARV impliquent pour partie, une altération de la différenciation morphologique et fonctionnelle du trophoblaste villeux. Notre premier objectif a été de caractériser la stéroïdogenèse placentaire sur culture primaire de trophoblastes villeux humain normaux à terme, et ce dès le stade CTV. Nous avons développé les outils pour évaluer au cours de la différenciation trophoblastique, la sécrétion des principales hormones placentaires (hCG, P4, oestradiol [E2]) dans les surnageants de culture par immunodosages et spectrométrie de masse, et leur synthèse (analyse des partenaires cellulaires impliqués en terme de transcrits et protéines, organelles cellulaires concernés). Le second objectif a été d'étudier in vitro l'impact des principaux IP prescrits (ritonavir et lopinavir) sur cette différenciation, les mécanismes et organelles intracellulaires affectés. Nous nous sommes focalisés sur la progestérone, la mitochondrie et sur deux voies de signalisation, la voie « Unfolded Protein Response » et la voie AMPc/PKA. Nous avons montré que la stéroïdogenèse placentaire n'était pas l'apanage du seul ST mais débutait dès le stade CTV. Le CTV exprime les partenaires clés de la synthèse de P4 à savoir le transporteur du cholestérol (