Etude du rôle du récepteur LPA1 dans l'ostéogénèse au cours de la croissance du squelette : implication dans l'acquisition de masse osseuse

L'os est un organe dynamique qui se renouvelle constamment grâce à une activité coordonnée des ostéoblastes et des ostéocytes qui forment la matrice osseuse nouvelle, et des ostéoclastes qui la dégradent. De la naissance à la fin de l'adolescence, le squelette subit une croissance rapide, médiée par une activité de formation osseuse intense, encore appelée modelage osseux. Cette acquisition de masse osseuse est finement régulée grâce à l'action de nombreux facteurs systémiques et locaux. L'acide lysophosphatidique (LPA) est un médiateur lipidique naturel dont les fonctions biologiques affectent de nombreux organes et de nombreux types cellulaires, y compris les cellules osseuses, ostéoblastes, ostéocytes ostéoclastes. L'action du LPA sur le tissu osseux a été mise en évidence pour la première fois dans notre laboratoire, dans un modèle murin dans lequel l'expression de son récepteur LPA1 a été désactivée de façon globale (Lpar1-/-). Ces animaux présentent un défaut de croissance ainsi que des anomalies osseuses sévères. Cependant, en raison de l'expression ubiquitaire du récepteur LPA1, ce modèle ne permet pas de déterminer l'effet spécifique du LPA dans cellules ostéoblastiques dont l'action est majoritaire au cours de la croissance. L'objectif de mon travail de thèse a été d'étudier le rôle spécifique du LPA et de son récepteur LPA1 dans la lignée ostéoblastique, afin de déterminer son importance pendant le modelage de l'os. Pour ce faire, j'ai étudié des souris Lpar1-ΔOb, générées au laboratoire, et dont l'expression du récepteur LPA1 a été spécifiquement supprimée dans la lignée ostéoblastique. Ces souris ont présenté une baisse de la minéralisation osseuse et une réduction de l'épaisseur de l'os corticale, ainsi qu'une augmentation de la porosité osseuse. In vitro, les ostéoblastes primaires Lpar1-ΔOb et cl1-Ob-Lpar1-/- immortalisés ont révélé une prolifération cellulaire réduite, une altération de la différentiation et une activité de minéralisation réduite. De plus, j'ai mis en évidence chez les souris Lpar1-ΔOb une nette altération de la fonction des ostéocytes. Enfin, j'ai pu montrer in vitro, à la fois dans les ostéoblastes primaires Lpar1-ΔOb et immortalisés cl1-Ob-Lpar1-/-, que l'absence du récepteur LPA1 induit une altération importante de la formation des dendrites, processus précoce et déterminant dans leur différenciation en ostéocyte (ostéocytogenèse). Ces résultats suggèrent un nouveau rôle pour le LPA dans le contrôle de la masse osseuse