Instabilité génomique et mécanismes moléculaires régulés par le long ARN non codant H19 dans les cancers du sein

H19 est un long ARN non codant jouant un rôle clé dans la tumorigenèse et la progression tumorale de nombreux cancers. Notre équipe a montré que l’expression du gène H19 est activée par E2F1, réprimée par des suppresseurs de tumeur comme p53 et RB, et impliquée dans le cycle cellulaire des cellules cancéreuses mammaires. Mes travaux de thèse démontrent que H19 interagit avec p53 dans les cellules cancéreuses mammaires. Ceci entraîne la dégradation de p53, et altère son activité en empêchant sa translocation dans le compartiment nucléaire. Nous montrons que H19 interagit non seulement avec p53 mais aussi avec MDM2, formant un complexe ternaire. De plus, H19 réduit l’activité transcriptionnelle de p53 et empêche l’arrêt du cycle cellulaire, l’induction de l’apoptose et la sénescence des cellules après endommagement de leur ADN. En outre, nous mettons en évidence que l’expression de H19 favorise l’instabilité génomique, entraînant l’accumulation de mutations. Ensuite, nous avons analysé l’implication de H19 dans la réponse aux dommages de l’ADN. Nous montrons que H19 réprime la phosphorylation du variant d’histone H2AX. Ceci s’accompagne d’une augmentation de l’activité de réparation par jonction des extrémités non homologues (NHEJ) et par recombinaison homologue (HR). Des essais comètes révèlent que l’expression de H19 réduit la proportion de cassures de l’ADN, suggérant que H19 permet l’accélération de la réparation de l’ADN. Enfin, nous avons étudié l’implication ainsi que la contribution relative de H19 et de son miR-675 dans l’augmentation du potentiel métastatique mammaire. Nous montrons que H19 comme le miR-675 favorisent la migration et l’invasion des cellules, ainsi que leur clonogénicité. H19 induit la transition épithélio-mésenchymateuse des cellules, mais le miR-675 semble augmenter l’expression des marqueurs épithéliaux et mésenchymateux, suggérant un phénotype hybride ou une transition mésenchymo-éphithéliale. De plus, nous montrons pour la première fois que le miR-675, comme H19, favorise le phénotype souche des cellules cancéreuses mammaires. Pour conclure, mes résultats de thèse mettent en évidence de nouveaux mécanismes impliquant le lncRNA H19 dans la tumorigenèse et la progression tumorale mammaire, suggérant ainsi un rôle pertinent pour H19 en tant que marqueur diagnostic et thérapeutique. H19 is a long non-coding RNA described to play key roles in the progression and metastasis of cancers from different tissue origins. We have previously