Impact du dialogue entre microenvironnement et cellules cancéreuses dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique

Le cancer du pancréas (ADKP) est projeté pour devenir le 2ème cancer le plus meurtrier en 2030, avec un taux de survie dramatique principalement dû à une absence de symptômes spécifiques conduisant à un diagnostic tardif. Ainsi la majorité des patients sont non-opérables et reçoivent une chimiothérapie "palliative" ayant une efficacité limitée. Ceci peut s’expliquer par la composition cellulaire de cette tumeur, constituée jusqu’à 80% de cellules stromales parmi lesquelles les cellules cancéreuses sont disséminées. La communication constante et dynamique entre ces deux compartiments est un élément clé du développement des ADKPs. L’étude de l’impact de cette communication a été au centre de mon travail de thèse. J’ai premièrement démontré que le microenvironnement peri-tumoral qui représente une zone cellulaire bordant les tumeurs, et composée de cellules acinaires dans un état inflammatoire, favorisent le processus d’invasion peri-neurale qui est délétère pour le pronostic des patients (Art. 1). J’ai ensuite montré que le microenvironnement intra-tumoral, principalement constitué de fibroblastes associés au cancer et de macrophages, est un acteur pro-tumoral majeur, notamment via la production de vésicules extracellulaires (VEs) ANXA6+/CD9+ (Art. 2). Enfin j’ai démontré que ce dialogue cellules stromales / cellules cancéreuses médié par les VEs, sous chimiothérapie, favorise la résistance des sphéroïdes tumoraux via la voie Fibronectine-Intégrineβ1 (Art. 3). L’ensemble de ses résultats démontre que le microenvironnement a une influence pro-tumorale en favorisant le développement du cancer et chimiorésistance. Pancreatic cancer (PDAC) is projected to become the 2nd deadliest cancer in 2030, with a dramatic survival rate mainly due to an absence of specific symptoms leading to late diagnosis. Thus, the majority of patients are non-operable and receive "palliative" chemotherapy with limited effectiveness. This can be explained by the cellular composition of this tumor, which consists of up to 80% stromal cells among which cancer cells are disseminated. The constant and dynamic communication between these two compartments is a key element in the development of PDAC. The impact study of this communication was at the center of my thesis work. I first demonstrated that the peri-tumoral microenvironment which represents a cellular zone bordering tumors, and composed of acinar cells in an inflammatory state, promotes peri-neural invasion process which is deleteriou