Rôle neuroprotecteur de APRIL dans le système nerveux central

Les protéoglycanes chondroïtine sulfates (CSPG) sont des composants majeurs de la matrice extracellulaire, et sont bien connus pour leur rôle en tant qu’inhibiteurs de la régénération neurale et de la remyélinisation dans le système nerveux central. A ce titre, ils représentent une cible thérapeutique prometteuse dans les pathologies neurologiques où la régénération est entravée, comme dans des lésions de la moelle épinière ou la sclérose en plaque. Puisque les CSPG fonctionnent en interagissant avec des partenaires protéiques à travers leur chaines chondroïtine-sulfates (CS), cibler ces derniers en bloquant leurs épitopes peut ouvrir une voie pour promouvoir la régénération. L’objectif de cette étude est d’évaluer une ‘a prolifération inducing ligand’ (APRIL) recombinante comme agent bloquant des effets inhibiteurs des CSPG. Nous montrons que les différents types de CS testés interagissent avec une variété de protéines inhibant la régénération, et que ces interactions sont bloquées par APRIL-Fc. Dans des cultures des cellules corticales de souris, APRIL-Fc a aboli les effets inhibiteurs des CS sur la croissance des neurones et les cellules progénitrices d'oligodendrocytes. Finalement, APRIL a boosté la remyélinisation dans un modèle ex vivo organotypique, où les CSPG sont surexprimés à la suite d’une démyélinisation. En conclusion, ces données démontrent le potentiel d’une APRIL recombinante de relâcher les freins sur la régénération dans le SNC. Chondroitin sulfate proteoglycans (CSPG) are major constituents of the extracellular matrix, and are well established as obstacles to neural regeneration and remyelination in the central nervous system. As such, they are promising targets for therapy in neurological pathologies where repair is impaired, such as spinal cord injuries, and multiple sclerosis. Since CSPG mediate their inhibitory functions by interacting with signalling protein partners through their variably-sulfated chondroitin sulfate (CS) chains, blocking these epitopes presents a path to promoting repair. The aim of this study is to evaluate a proliferation inducing ligand (APRIL) as an agent to block the inhibitory effects of CSPG. We show that different CS types interact with a wide variety of inhibitory proteins, and that these interactions are blocked by APRIL. In cortical cultures, APRIL abolished the inhibitory effects of CS on the outgrowth of neurons and oligodendrocyte progenitor cells. APRIL also promoted remyelination in an ex vivo org