Fonctions oncogéniques de la phospholipase A2α cytoplasmique au cours de la progression tumorale pancréatique

Avec une survie à 5 ans autour des 9%, l’adénocarcinome canalaire pancréatique (ADKP) est un des cancers les plus mortels au monde. Sa résistance aux thérapies est en partie liée à la forte desmoplasie qui limite l’apport en oxygène et en nutriment aux cellules tumorales les forçant à reprogrammer leur métabolisme pour survivre. Les changements métaboliques liés à la progression tumorale ont été caractérisés dans un modèle murin développant un ADKP (Pdx1-Cre; LSL-KrasG12D; Ink4a/Arffl/fl). Les voies lipidiques les plus augmentées aux stades intermédiaire et avancé de la maladie sont associées au métabolisme des éicosanoïdes, notamment la synthèse des prostaglandines (PG) et des leucotriènes (LT). La majorité des transcrits surexprimés impliqués dans ces voies le sont également dans l’ADKP humain comparé au pancréas adjacent. Nous avons montré que la phospholipase A2α cytoplasmique (cPLA2α), catalysant l’étape limitante de la synthèse des PG et des LT, est présente et active dans l’ADKP comparée au pancréas sain. L’extinction de cPLA2α dans des cellules tumorales pancréatiques mène à la diminution de la sécrétion de PGE2 et PGF2α, ainsi que de leur prolifération, migration et capacité d’agrégation en 3D. De plus, nous avons montré que le secrétome de ces cellules promeut la lymphangiogénèse. Nous avons montré que la perte de cPLA2α réduit la croissance tumorale sur la membrane chorioallantoïdienne de poulet et dans le pancréas de souris immunodéficientes comparées à des cellules cPLA2α+/+. Ces résultats montrent que cPLA2α, au travers ses effets pro-oncogéniques sur les cellules tumorales pancréatiques et la lymphangiogénèse est une cible intéressante contre ce cancer. With a 5-year survival rate around 9%, pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the deadliest cancers in the world. PDAC resistance to therapies is in part due to its drastic desmoplasia which limits nutrient and oxygen supplies to tumoral cells and forced them to undergo a metabolic reprogramming to survive. Metabolic changes associated with tumor progression were characterized in PDAC genetically engineered mouse model (Pdx1-Cre; LSL-KrasG12D; Ink4a/Arffl/fl). Among the most up-regulated lipid pathways at intermediate and advanced stage of the disease were the eicosanoid-associated pathways, notably prostaglandin (PG) and leukotriene (LT) synthesis. Most of the over-expressed transcripts involved in this pathway are also found up-regulated in human PDAC as compared to adjacent panc