TNF-α et transition endothélio-mésenchymateuse : implication dans la formation des fibroblastes associés au cancer (CAF)

L’adénocarcinome ductale pancréatique (ADP) est une tumeur avec un mauvais pronostic qui s’explique par un diagnostic tardif, une forte agressivité et une résistance aux thérapies. Il est caractérisé par la présence d’un stroma desmoplastique très dense responsable de l’hypo-vascularisation et impliqué dans la résistance aux thérapies. Il est principalement constitué de cellules immunitaires, endothéliales et de fibroblastes associés au cancer (CAF). Les CAF sont à l’origine de la desmoplasie et sont impliqués dans la progression tumorale. La transition endothélio-mésenchymateuse (EndMT) est une source importante de CAF et se traduit par la transformation d’une cellule endothéliale en une cellule mésenchymateuse. Mon équipe a montré que l’EndMT était présente dans l’ADP, et que l’absence du récepteur Tie1, impliqué dans la maturation des vaisseaux sanguins, induit l’EndMT. Etant donné l’inflammation et l’hypovascularisation caractéristiques de l’ADP, l’objectif de ma thèse a été d’étudier si la cytokine pro-inflammatoire TNF-α, présente abondamment dans l’ADP, induirait l'EndMT et donc la formation de CAF. Mes résultats montrent que le TNF-α induit la formation de CAF via l’EndMT et que la surexpression de Tie1 bloque partiellement l’EndMT. In vivo, le TNF-α induit une augmentation des CAF dans un modèle murin d’ADP. L’EndMT induite par le TNF-α est réversible. Ces résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes de l’EndMT impliqués dans les tumeurs. Ils ont des implications pour le ciblage thérapeutique des CAF ou pour des thérapies induisant la transition mésenchymo-endothéliale, pour restaurer l'angiogenèse normale et donc un meilleur accès aux médicaments. Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a tumour with a poor prognosis which is explained by a late diagnosis of the disease, a strong aggressiveness, and a resistance to treatments. PDAC is characterized by a very dense and desmoplastic stroma responsible of hypovascularisation and involved in drug resistance. Stroma is mainly composed of immune cells, endothelial cells and fibroblasts-associated cancer (CAF). CAF are responsible of desmoplasia and they are implicated in tumour progression. Endothelial-mesenchymal transition (EndMT) is an important source of CAF and results in the transformation of an endothelial cell into a mesenchymal cell. My team previously shown that EndMT is present in PDAC, and that deficiency of Tie1 receptor, involved in maturation of blood vessels, induces EndMT