Rôle du TNFR2 exprimé à la surface des lymphocytes T régulateurs dans l’inflammation dépendante du TNFα

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique d’étiologie inconnue. L’inflammation présente dans cette pathologie est fortement dépendante de la cytokine pro-inflammatoire qu’est le TNFα. Cette molécule possède deux récepteurs : le TNFR1 et le TNFR2. Le TNFR1 est un récepteur exprimé à la surface de toutes les cellules. L’activation de sa voie de signalisation déclenche la mort cellulaire et elle est souvent associée à des phénomènes inflammatoires. Le TNFR2, quant à lui, est exprimé à la surface des cellules immunitaires, des cellules endothéliales et des cellules neuronales. L’activation de la signalisation du TNFR2 conduit à la survie et à la prolifération cellulaire. Le TNFR2 est de plus, associé à des mécanismes anti-inflammatoires. Les lymphocytes T régulateurs (Treg), cellules clé dans le contrôle de la réponse immunitaire, sont caractérisés par l’expression du facteur de transcription Forkhead box P3 (FoxP3) et sont défectueux chez des patients atteints de PR. Ces cellules expriment les deux récepteurs du TNFα et sont capables d’inhiber l’action des cellules inflammatoires et particulièrement des T effecteurs par différents mécanismes d’immunosuppression. Les Treg exprimant le TNFR2 représentent la population la plus immunosuppressive actuellement recensée. L’objectif de notre travail a été de mieux comprendre le rôle des Treg exprimant le TNFR2 dans le contrôle de l’inflammation dépendante du TNFα. Tout d’abord, nous avons montré que la signalisation TNFα-TNFR2 sur les Treg augmentait le maintien de l’expression de FoxP3 ainsi que la prolifération de ces cellules. L’expression du TNFR2 est en outre liée à une stabilité accrue de ces cellules. Ces résultats peuvent expliquer le rôle important que pourraient jouer les Treg TNFR2+ dans le contrôle de l’inflammation dépendante du TNFα. Afin de confirmer cette hypothèse, nous avons démontré, dans deux modèles expérimentaux d’inflammation dépendants du TNFα (arthrite et psoriasis), que les Treg TNFR2+ jouaient un rôle prépondérant dans le contrôle de l’inflammation. Enfin, des expériences effectuées chez des patients atteints de PR ont mis en évidence que les traitements anti-TNFα conduisaient à une augmentation de la fréquence des Treg TNFR2+ circulants chez des patients répondeurs. En démontrant le rôle prépondérant des Treg TNFR2+ dans la résolution de l’inflammation, ce travail ouvre la voie vers l’élaboration de thérapies ciblant le système TNFα/TNFR plus spécifiques pour