Rôle de c-Jun dans la réponse aux inhibiteurs de la voie des MAPK dans les mélanomes

Il est clairement admis que la voie des MAPK est essentielle à la mélanomagenèse. Le développement de nouveaux médicaments ciblant cette voie, tels que les inhibiteurs de BRAF et/ou de MEK, a constitué une avancée majeure dans la prise en charge thérapeutique du mélanome. Cependant, les patients rechutent systématiquement sous traitement, ce qui suggère l'émergence de mécanismes de résistances. De nombreuses études montrent que l'expression et l'activation du facteur de transcription c-Jun sont induites après traitement de cellules de mélanome BRAF-mutées par des inhibiteurs de la voie des MAPK (MAPKi). De plus, la déplétion de c-Jun sensibilise ces cellules à ces inhibiteurs en induisant l'apoptose. Nous avons transfecté des lignées cellulaires de mélanome BRAF-mutées par des siARN dirigés contre c-Jun et traité ces cellules avec un inhibiteur de BRAF (PLX4032). Nous avons ensuite analysé l'expression du génome par une étude de transcriptomique afin de déterminer les gènes cibles de c-Jun qui pourraient être impliqués dans la réponse pharmacologique aux MAPKi. Cette étude a révélé que SLIT And NTRK Like Family Member 6 (SLITRK6) est un gène cible de c-Jun qui pourrait être associé à une réponse pharmacologique antitumorale aux MAPKi. En effet, l'ARNm et la protéine SLITRK6 sont induits dans les lignées cellulaires de mélanome BRAF-mutées après traitement par inhibiteur de BRAF seul ou en association avec un inhibiteur de MEK (AZD6244). Nous avons également montré que la combinaison des inhibiteurs de la voie des MAPK avec un anticorps conjugué à un cytotoxique ciblant SLITRK6 augmente la mort des cellules de mélanome BRAF-mutées en induisant de l'apoptose in vitro. Finalement, nos travaux montrent que SLITRK6 pourrait être une nouvelle cible pharmacologique pour le traitement du mélanome métastatique BRAF-muté et/ou être un biomarqueur potentiel de cellules résistantes aux MAPKi. It is clearly recognized that the MAPK pathway is essential for melanomagenesis. The development of new drugs targeting this pathway such as BRAF inhibitors and/or MEK inhibitors has been a major advance in the therapeutic management of melanoma. However, patients still relapse suggesting the emergence of mechanisms of resistance. Many data show that both the expression and activation of the transcription factor c-Jun are induced after treatment of BRAF-mutant cells with MAPK pathway inhibitors (MAPKi). Furthermore, depletion of c-Jun sensitizes cells to these inhibitors triggeri