Evaluation expérimentale du risque prion lié aux porteurs asymptomatiques chez l'Homme et le macaque

La détection de la protéine prion anormale dans les tissus lymphoïdes de patients britanniques suggère qu’après exposition à l’agent de la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ) plus de 99% des contaminations pourraient demeurer cliniquement silencieuses. Ces données soulignent un risque de transmission secondaire par transfusion sanguine ce qui nous a conduit à une étude expérimentale. En parallèle des formes classiques de vMCJ, nos modèles murins et simiens de retransmission ont mis en evidence des phenotypes atypiques. Ces phénotypes échappent actuellement aux critères de diagnostic puisqu’aucune protéine prion anormale (PrPres) n’est détectée.Nos travaux ont eu pour but principal d’évaluer expérimentalement le risque sanguin au travers d’études de retransmission et de caractérisation de la replication des souches classiques et atypiques aux niveaux périphérique et central.Nous observons une très forte hétérogénéité dans la réplication de la PrP anormale dans les différents tissus lymphoïdes des macaques transfusés développant une vMCJ. Le niveau de contamination des tissus lymphoïdes apparait proportionnel à l’infectiosité sanguine de ces animaux et au risque de transmission de la maladie in vivo. Concernant les formes atypiques, la majorité des macaques transfusés n’ont pas de réplication dans les tissus lymphoïdes bien que ces phénotypes soient transmissibles expérimentalement à des modèles murins. Des transmissions à des souris immunodéficientes révèlent que les souches atypiques sont transmissibles par voie périphérique en l’absence d’un système immunitaire fonctionnel.Une alternative à l’expérimentation animale a été réalisée grâce aux « mini-brains » mimant la complexité du cerveau humain. Ces organoïdes cultivés en trois dimensions sont sensibles à au moins un isolat de prion associé aux formes sporadiques humaines. Les mini-brains pourraient ainsi constituer un nouvel outil d’étude des maladies à prions et permettre à termes la caractérisation des souches atypiques. The detection of abnormal prion protein in the lymphoid tissues of UK patients suggests that after exposure to the agent of variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD), more than 99% of contaminations may remain clinically silent. These data highlight a risk of secondary transmission through blood transfusion. In parallel to the classical vCJD forms, our experimental models in mice and macaques revealed another group which avoids the current diagnostic criteria, including t