Evaluation of BDNF/TrkB signaling as a common target in the treatment of major depression and Alzheimer's disease

La dépression et la maladie d'Alzheimer (MA) sont tous deux d'importants contributeurs à la charge mondiale de morbidité dans toutes les communautés à travers le monde, avec un impact économique considérable sur les patients, leur famille et la société en général. La dépression, d'une part, est un trouble de l'humeur où l'étiologie et les mécanismes biologiques, tels que la dérégulation du système monoaminergique et la suractivation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA axis) restent toujours incompris. La MA, d'autre part, est une maladie neurodégénérative, principalement caractérisée par l'apparition de plaques amyloïdes et de dégénérescences neurofibrillaires dont les origines et les rôles dans la maladie sont encore très mal connus. En dépit des différences apparentes entre ces deux maladies, plusieurs études ont montré que les patients Alzheimer auraient de fortes probabilités de développer un état dépressif majeur et qu'à l'inverse les patients dépressifs seraient plus susceptibles de développer la MA. De plus, on retrouve chez ces deux maladies les mêmes dysfonctions, l'une d'elle étant la dérégulation de la signalisation du complexe Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)/ Tropomyosine-related receptor kinase B (TrkB). Le BDNF est une neurotrophine qui joue un rôle clé dans la régulation et le maintien du système nerveux central. Il se lie à son récepteur, le TrkB, induisant prolifération, différenciation, survie et neurotransmission cellulaire. Aussi cette thèse a t-elle pour but de comprendre le potentiel rôle thérapeutique et pathophysiologique de la voie de signalisation BDNF/TRkB dans la dépression et la MA. Après avoir présenté la pathophysiologie et les traitements de la dépression ciblant le rôle des facteurs neurotrophiques dans la neuroplasticité, nous examinons le lien entre un antidépresseur - la fluoxetine - le BDNF et le transporteur de la sérotonine (5-HTT), ainsi que l'effet de la fluoxetine sur la plasticité. La fluoxetine est toujours capable d'augmenter l'expression du gène du Bdnf ainsi que la prolifération cellulaire dans des souris n'exprimant pas le5-HTT. De plus, in vitro la fluoxetine peut activer le récepteur Trkb suggérant ainsi que certains effets qui induisent la plasticité seraient indépendant du 5-HTT et qu'ils seraient, en partie, médiés par l'action de la fluoxetine sur le récepteur TrkB. Dans un second temps, le test d'une nouvelle molécule agoniste du TrkB, TB001, in vitro et in vivo, sur des souris naï