TMEM165 : un nouvel acteur de la régulation de l’homéostasie golgienne du Mn2+, impliqué dans les anomalies congénitales de la glycosylation

Les anomalies congénitales de la glycosylation (CDG) sont des maladies génétiques rares caractérisées par une glycosylation aberrante des protéines. Récemment, un sous-groupe de CDG dues à des perturbations de l'homéostasie de l’appareil de Golgi a fait son apparition. En 2012, notre équipe a identifié TMEM165 comme étant une protéine golgienne impliquée dans les CDG, mais dont les fonctions biologiques et cellulaires demeurent inconnues. Au cours de mon doctorat, nous avons montré que l'homéostasie golgienne du Mn2+ était altérée en absence de TMEM165. Alors que de forts défauts de glycosylation, en particulier des défauts de galactosylation, ont été observés dans des cellules déficientes en TMEM165, nous avons découvert que la supplémentation en Mn2+ était suffisante pour rétablir une glycosylation normale. De façon intéressante, nous avons également démontré que ce défaut de glycosylation pouvait également être supprimé par une supplémentation en galactose. Fort de cette observation, la supplémentation orale en galactose a été testée chez des patients déficients en TMEM165 et il a été prouvé que ce traitement améliorait significativement les paramètres biochimiques et cliniques. De plus, nous avons mis en évidence que la stabilité de TMEM165 était altérée en présence d'une concentration élevée de Mn2+. En effet, nous avons montré que l'exposition à des concentrations élevées de Mn2+ entraînait une dégradation lysosomale rapide de TMEM165. Dans l'ensemble, notre étude montre que TMEM165 est (i) un acteur clé de la glycosylation golgienne en régulant finement l'homéostasie du Mn2+ et (ii) une nouvelle protéine de l’appareil de Golgi sensible au manganèse. Congenital Disorders of Glycosylation (CDG) are severe inherited diseases in which aberrant protein glycosylation is a hallmark. From this genetically and clinically heterogeneous group, a significant subgroup due to Golgi homeostasis defects is emerging. Our team previously identified TMEM165 as a Golgi protein involved in CDG. But despite strong efforts, the biological and cellular functions of TMEM165 were not known so far. During my thesis, we highlighted that Golgi Mn2+ homeostasis was impaired due to TMEM165 deficiency. While strong glycosylation defects, especially galactosylation defects, were observed in TMEM165 depleted cells, we discovered that Mn2+ supplementation was sufficient to fully restore a normal glycosylation. Interestingly, we also demonstrated that the observed glycosylation defect