Lipopolysaccharides et glucagon-like peptide 1 : des mécanismes moléculaires à la physiopathologie

La prévalence de l’obésité et du diabète de type 2 évolue de façon épidémique. Ces pathologies sont caractérisées par un état inflammatoire à bas bruit dont l’origine moléculaire est inconnue. L’une des pistes qui émerge concerne le microbiote intestinal et plus particulièrement des molécules pro-inflammatoires présentes à la surface des bactéries Gram(-) : les lipopolysaccharides (LPS). Nous avons récemment montré que ces LPS augmentent les taux circulants de glucagon-like peptide 1 (GLP-1), une hormone connue pour stimuler la sécrétion d'insuline. Par ailleurs, un lien existerait entre qualité nutritionnelle de l’alimentation et taux de LPS sanguins. Ainsi, alimentation, LPS et GLP-1 pourraient être liés. Ces travaux de thèse portent sur i) les mécanismes moléculaires reliant LPS et GLP-1 et ii) les conséquences physiopathologiques d’une endotoxémie expérimentale lors d’un régime obésogène. Nous montrons, in vitro, ex vivo et in vivo, que les LPS stimulent la sécrétion de GLP-1 par les cellules entéroendocrines via un mécanisme TLR4-dépendant. Les LPS présents dans l’intestin déclenchent cette sécrétion lors de situations pathologiques de dégradation de la muqueuse, faisant du GLP-1 un potentiel marqueur précoce d’altération de la barrière intestinale. Chez des souris sauvages, une endotoxémie expérimentale n’aggrave pas les conséquences métaboliques généralement observées lors d’un régime obésogène, certains paramètres sont même améliorés. Enfin, des souris présentant un défaut de détoxification des LPS nourries avec un régime obésogène prennent plus de masse corporelle que les souris contrôles. Les origines moléculaires de ces différences sont également recherchées. Obesity and type 2 diabetes are metabolic diseases which have reached epidemic proportions worldwide. These metabolic disorders are related to a low grade inflammation whose molecular origin is still unknown. Previous studies have highlighted the involvement of the gut microbiota and especially components of the cell wall of Gram(-) bacteria: lipopolysaccharides (LPS). We have recently shown that LPS enhance glucagon-like peptide 1 (GLP-1) plasma levels, a hormone which is known to stimulate insulin secretion. Moreover there would be a link between the nutritional qualities of food and LPS plasma levels. Thus diet, LPS and GLP-1 may be closely related. The present work focuses on i) the molecular mechanisms linking LPS to GLP-1 and ii) the pathophysiological consequences of an experimental