Détection hypothalamique du glucose chez le rat soumis à un régime gras enrichi en saccharose : rôle de la dynamique mitochondriale et des espèces actives de l'oxygène d'origine mitochondriale

L’hypothalamus participe au contrôle de l’homéostasie énergétique en détectant les signaux circulants tels que le glucose. L’hypothalamus médiobasal (MBH) en particulier, est capable de détecter l’hyperglycémie afin d’initier des réponses physiologiques adaptées, comme par exemple la sécrétion d’insuline via le système nerveux autonome (par un contrôle vagal). Notre équipe a récemment montré que la détection du glucose nécessite la production d’espèces actives de l’oxygène d’origine mitochondriale (mROS), fortement dépendante de la dynamique mitochondriale (fusion et fission). Récemment, l’étude de modèles génétiques ont permis de faire un lien entre ces évènements dynamiques dans le MBH et le développement de pathologies métaboliques. L’objectif de ma thèse a été tout d’abord été de mettre en place un modèle expérimental présentant uniquement une altération de la détection hypothalamique du glucose induite par l’exposition à un régime gras enrichi en saccharose (HFHS) chez le rat. Après avoir caractérisé ce modèle, nos objectifs ont été de déterminer si l’exposition à ce régime hypercalorique avait un impact sur la dynamique mitochondriale ainsi que la signalisation mROS, via la fonction respiratoire de la mitochondrie dans l’hypothalamus. Nous avons finallement réversé quelques acteurs métaboliques dérégulés, potentiellement impliqués dans la dynamique mitochondriale, dans le but de réverser le phénotype observé chez les rats HFHS. Nos résultats montrent qu’après 3 semaines d’exposition au régime HFHS, les rats ont un poids corporel normal malgré l’augmentation de leur masse grasse, comparés aux rats contrôles. Les rats HFHS présentent aussi une intolérance au glucose et une augmentation de la glycémie basale sans modification de leur insulinémie. La sécrétion d’insuline en réponse à la détection hypothalamique du glucose, mesurée après une injection intra-carotidienne de glucose en direction du cerveau qui induit une hyperglycémie uniquement cérébrale, a été fortement diminuée. Cependant, la capacité sécrétoire des îlots pancréatiques est normale chez les rats HFHS. Ces défauts sont associés à une diminution de la production de ROS dans le MBH en réponse au glucose, sans modification du status redox. L’efficacité de la respiration mitochondriale hypothalamique a été mesurée par oxygraphie, et les résultats montrent une déficience de la respiration mitochondriale chez les rats HFHS. La translocation de la protéine de fission DRP1 à la mitochondrie est di