Synthèses et analyses structurales d’oligomères d’ATCs : une nouvelle famille de γ-aminoacides hétérocycliques pour la conception de foldamères

Le travail décrit dans ce manuscrit est consacré à la synthèse et à la caractérisation structurale d'une nouvelle famille de γ-amino acides hétérocycliques contraints, les ATCs (acides 4-Amino-(méthyl)-1,3-Thiazole-5-Carboxyliques). Ces monomères sont construits autour d'un noyau thiazole inséré entre les carbones Cα-Cβ permettant de limiter la valeur de l'angle dièdre ζ à 0°. La présence de deux points de substitution, sur le carbone γ asymétrique et en position 2 du noyau aromatique, autorise une large diversification structurale des ATCs. Des séries d'oligomères, i.e. dimères, tétramères et hexamères solubles dans les solvants organiques halogénés, dans les alcools et dans l'eau ont été synthétisées par couplages peptidiques. La conformation adoptée par ces séquences a été déterminée en solution par RMN 1D et 2D associées à des techniques de modélisation sous contraintes RMN. Nous avons montré que les oligomères d'ATCs s'arrangeaient en hélices 39 droites, présentant un pas de 11,8 Å. La conformation hélicoïdale est stabilisée par un réseau de liaisons hydrogène de type CO(i)…NH(i+2) s'établissant tout au long de la séquence, faisant entrer les oligomères d'ATCs dans le monde des foldamères. Des mesures de dichroïsme circulaire ont permis d'apprécier la stabilité conformationnelle des édifices et l'analyse à l'état solide par diffraction des rayons X a confirmé l'arrangement observé par RMN. Dans une seconde partie nous avons étudié le rôle structurant d'un motif ATC placé au sein d'une petite séquence peptidique. Nous montrons au travers d'expériences RMN et de calculs théoriques que la configuration du monomère d'ATC conditionne la conformation de peptides hybrides αγαα en solution. En termes d'application nous décrivons l'utilisation du motif ATC comme mime de coude pour concevoir un analogue fonctionnel de la gramicidine S, un cyclodécapeptide symétrique antibactérien. La dernière partie de ce travail concerne nos efforts pour développer, à partir des connaissances acquises quant à la structure tridimensionnelle des oligomères d'ATCs, des inhibiteurs de l'interaction protéine-protéine STAT6-NCoA-1. The work described herein is devoted to the synthesis and the structural characterization of a new family of heterocyclic constrained γ-amino acids, named ATCs (4-Amino-(methyl)-1,3-Thiazole-5-Carboxylic acids). These building-blocks are built around a thiazole ring inserted between the Cα-Cβ carbons allowing the limitation of the ζ dihedral angle value t