Proteasominhibition als Therapie zur Behandlung der Lupusnephritis im MRL/lpr-Mausmodell
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|---|---|
| Format: | Abschlussarbeit Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
2015
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| Online-Zugang: | Inhaltsverzeichnis |
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PROTEASOMINHIBITION ALS THERAPIE ZUR
BEHANDLUNG DER
LUPUSNEPHRITIS IM MRL/IPR-MAUSMODELL
DER NATURWISSENSCHAFTLICHEN FAKULTAET
DER FRIEDRICH-ALEXANDER-UNIVERSITAET ERLANGEN-NUERNBERG
ZUR ERLANGUNG DES DOKTORGRADES DR. RER. NAT.
VORGELEGT VON
NADINE HAINZ
AUS WEILBURG AN DER LAHN
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I. INHALTSVERZEICHNIS
*T
I. INHALTSVERZEICHNIS.. 1
1. ZUSAMMENFASSUNG 4
1.1
SUMMARY 5
2. EINLEITUNG 6
2.1
SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES (SIE) 6
2.2 LUPUSNEPHRLTIS 7
2.3 AKTUELLE THERAPIEOPTIONEN BEI
SYSTEMISCHEM LUPUS ERYTHEMATODES (5LE) 8
2.4 DAS
PROTEASOM 9
2.5 PROTEASOMINHIBITION 10
2.6 BORTEZOMIB
(BZ) 12
2.7 MRL/IPR-MAEUSE 14
2.8 MRL/MPJ-MAEUSE 14
2.9 FRAGESTELLUNG
DIESER ARBEIT 15
3. MATERIAL UND METHODEN 16
3.1
VERSUCHSDESIGN 16
3.1.1
LANGZEITBEHANDLUNG MIT BORTEZOMIB (BZ) 16
3.1.2 KURZZEITBEHANDLUNG
MIT BORTEZOMIB (BZ) 18
3.2 TIERVERSUCHE 19
3.2.1
MEDIKAMTENAPPLIKATION 20
3.2.2 BLUTABNAHME 20
3.2.3 METABOLISCHE ANALYSEN 20
3.2.4 PERFUSION DER
MAEUSE 21
3.3 GEWEBEAUFARBEITUNG 21
3.3.1
FIXIERUNG 21
3.3.2 NIERENSAMPLING 21
3.4 HISTOLOGISCHE FAERBUNGEN 22
3.4.1
HAEMATOXYLIN-EOSIN (HE)-FAERBUNG 22
3.4.2 PERIODIC ACID SCHIFF (PAS)-FAERBUNG 23
3.4.3 SIRIUS-ROT-FAERBUNG 24
3.5 MORPHOPLOGIE 2S
3.5.1
GLOMERULOSKLEROSEINDEX (GSI) 25
3.5.2 MESANGIOLYSEINDEX (MSI) 26
3.5.3 TUBULAERER SCHAEDIGUNGSINDEX (TSI) 27
3.5.4 AKTIVITAETS- UND
CHRONIZITAETSINDEX NACH AUSTIN 28
I INHALTSVERZEICHNIS 2
3.6 IMMUNHISTOCHEMIE 30
3.6.1
IMMUNHISTOCHEMIE AUSWERTUNG 31
3.7 NIERENFUNKTIONSPARAMETER * 32
3.7.1
PHYSIOLOGISCHE SERUMPARAMETER 32
3.7.2 PHYSIOLOGISCHE URINPARAMETER 32
3.8 IMMUNOLOGISCHE SERUMPARAMETER 32
3.8.1
ANTI-DSDNA ELISA 32
3.8.2 CYTOMETRIC
BEAD ARRAY (CBA) 34
3.9 RNA-ANALYSEN 35
3.9.1
RNA-ISOLIERUNG 35
3.9.2 CDNA-SYNTHESE 35
3.9.3 QUANTITATIVE
REAL-TIME POLYMERASEKETTENREAKTION (PCR) 35
3.9.4 AUSWERTUNG
QUANTITATIVE REAL-TIME PCR 37
3.10 STATISTISCHE ANALYSEN 38
4. ERGEBNISSE 39
4.1
LANGZEITBEHANDLUNG MIT
BORTEZOMIB (BZ) 39
4.1.1
BZ SENKT ANTI-DSDNA SERUMTITER 39
4.1.2 BZ VERRINGERT IGG-ABLAGERUNGEN
UND PLASMAZELLEN
IN DER NIERE 42
4.1.3 EINFLUSS DER
THERAPIE MIT BZ UND GLUKOCORTICOIDEN (GC) AUF DIE ZYTOKINPROFILE 48
4.1.4 BZ NORMALISIERT
PHYSIOLOGISCHE NIERENFUNKTIONSPARAMETER 58
4.1.5 BZ SCHUETZT PODOZYTEN 62
4.1.6 MORPHOLOGIE 65
DIE VERTEILUNG DER CHRONISCHEN VERAENDERUNGEN UNTERSCHEIDET SICH
PRINZIPIELL NICHT IN DEN ENTSPRECHENDEN
GRUPPEN ZWISCHEN WEIBCHEN UND MAENNCHEN. DIE CHRONIZITAET BEI DEN WEIBCHEN
SCHEINT JEDOCH IN DER
PBS-GRUPPE (MITTELWERT 3,6) UND GC-GRUPPE (MITTELWERT 3,2) STAERKER ZU
SEIN ALS BEI DEN MAENNCHEN IN DER
PBS-GRUPPE (MITTELWERT 2,5) UND GC-GRUPPE (MITTELWERT 2,0). BEI DEN
WEIBCHEN SOWIE DEN MAENNCHEN
ZEIGT SICH KEIN UNTERSCHIED ZWISCHEN BEIDEN BZ-GRUPPEN UND MPJ-MAEUSEN IN
DER CHRONIZITAET. BEI DEN
WEIBCHEN IST DIE CHRONIZITAET DER PBS-GRUPPE UND GC-GRUPPE IM VERGLEICH
ZUR BZ+GC-GRUPPE UND MPJ-
MAEUSEN SIGNIFIKNAT ERHOEHT (ABB. 4-36). BEI DEN MAENNCHEN IST DIE
CHRONIZITAET DER PBS-GRUPPE IM VERGLEICH
ZUR BZ+GC-GRUPPE UND MPJ-MAEUSEN SIGNIFIKANT ERHOEHT. DIE CHRONIZITAET DER
MAENNLICHEN GC-GRUPPE IST
NUR IM VERGLEICH ZU MPJ-MAEUSEN SIGNIFIKANT ERHOEHT (ABB. 4-36) 75
4.2 KURZZEITTHERAPIE MIT
BORTEZOMIB (BZ) 78
4.2.1
BZ SENKT DIE ANTI-DSDNA
TITER IN JEDEM STADIUM, BEEINFLUSST JEDOCH NICHT DIE IGG-ABLAGERUNGEN 79
4.2.2 BZ BEEINFLUSST WEDER
SERUMHARNSTOFF NOCH -KREATININ 82
4.2.3 BZ BEEINFLUSST
INFLAMMATORISCHE PARAMETER 86
4.2.4 BZ HAT
KEINEN EINFLUSS
AUF FIBROSE 100
4.2.5 EINFLUSS VON BZ AUF
PODOZYTEN 101
4.2.6 EINFLUSS VON
BZ AUF APOPTOSE 103
4.2.7 MORPHOLOGISCHE VERAENDERUNGEN 105
5. DISKUSSION 112
5.1
DER EINFLUSS VON BORTEZOMIB
(BZ) ALS LANGZEITTHERAPEUTIKUM
BEI LUPUSNEPHRTIS 113
5.1.1
BZ ERHAELT DIE NIERENMORPHOLOGIE 113
5.1.2 BZ NORMALISIERT NIERENFUNKTIONSPARAMETER 115
5.1.3 BZ DEPLETIERT
PLASMAZELLEN UND NORMALISIERT ANTI-DSDNA ANTIKOERPERTITER 116
5.1.4 DER EINFLUSS
VON BZ AUF ZYTOKINE 117
5.2 NEBENWIRKUNGEN UND
LIMITATION DER BORTEZOMIB
(BZ)-LANGZEITTHERAPIE 121
5.3 BORTEZOMIB (BZ)
IST ALS KURZZEITTHERAPEUTIKUM
BEI SYSTEMISCHEM LUPUS
ERYTHEMATODES (SLE) WIRKSAM 121
I INHALTSVERZEICHNIS 3
5.4
GESCHLECHTSUNTERSCHIEDE IN DER BORTEZOMIB (BZ)-THERAPIE 123
5.5 AUSBLICK 124
F
6. ANHANG 125
7. LITERATUR 133
8. ABBILDUNGSVERZEICHNIS 146
9. ABKUERZUNGSVERZEICHNIS 149
10. DANKSAGUNG 150
11. EIDESTATTLICHE ERKLAERUNG 151
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