Die topische anti-inflammatorische Therapie der pulmonalen Entzündungsreaktion mit einem Hemmstoff der 5-Lipoxygenase sowie Surfactant als Carrier im Ferkelmodell
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Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung
11 Die chronische Lungenerkrankung I
1.2 Aktueller Forschungsstand 4
12.1 Unspezifisches Immunsystem 4
1.2.2 Neutrophile Granulozyten (Neutrophile) 5
1.2.3 Zytokine und Chemokine 6
12.4 Tierexperimentelle Studien 7
1.3 Fragestellung und Zielsetzung 8
2. Material und Methoden
2.1 Tierschutz 9
2.2 Versuchstiere 9
2.3 Klinischer Ablauf 9
2.3.1 Narkose 9
2.3.2 Beatmungsprotokoll 10
2.3.3 Operative Eingriffe und Kanülierungen 11
2.3.3.1 Kardiovaskuläres und volumeüisches Monitoring 12
2.3.3.1.1 Herzzeitvolumen (HZV) 12
2.3.3.1.2 Intrathorakales Blutvolumen (ITBV)
und globales endiastolisches Volumen (GEDV) 15
2.3.3.1.3 Extravaskuläres Lungenwasser (EVLW) 16
2.3.3.1.4 Intrathorakales Thermovolumen (ITTV) 16
2.3.4 Messreihen 17
II
2.3.4.1 Blutgasanalyse 17
2.3.4.2 Blutbild 17
2.3.4.3 Blutserum 17
2.3.4.4 Bronchoalveoläre Lavage (BAL) 17
2.3.4.5 Lungenfunktion 19
2.3.4.5.1 Tidalvolumen (VT) 20
2.3.4.5.2 Funktionelle Residualkapazität (FRC) und alveoläres Volumen (VA).. 20
2.3.4.5.3 Dynamische Compliance des respiratorischen Systems (Crs) 21
2.3.4.6 Reihenfolge der Messreihen 21
2.3.5 Lungenschädigungsprotokoll 23
2.4 Randomisierung und Interventionsgruppe 24
2.4.1 Surfactantzubereitung 24
2.4.2 Dosierung der benutzten Pharmaka 25
2.5 Ende des klinischen Versuchs 25
2.5.1 Statische Volumen-Druck-Kurve 26
2.5.2 Eröffnung des Thorax und Gewebeprobeentnahme 26
2.6 Histologische Auswertung 27
2.7 Statistik 28
3. Ergebnisse
3.1 Vergleichbarkeit der Gruppen 29
3.2 Blutgasanalyse 30
3.2.1 PaO2 31
3.2.2 PaCO2 32
III
3.3 Lungenfunktionsparameter 33
3.3.1 Tidalvolumen (VT) 35
3.3.2 Alveoläres Volumen (VA) 36
3.3.3 Funktionelle Residualkapazität (FRC) 37
3.3.4 Dynamische Compliance des respiratorischen Systems (C) 38
3.4 Hämodynamik 39
3.4.1 Extravaskuläres Lungenwasser (EVLW) 40
3.4.2 Herzzeitvolumen (HZV) 41
3.5 Blutbild 42
3.5.1 Zellen 42
3.5.1.1 Gesamtzellzahl 43
3.5.1.2 Lymphozyten 44
3.5.1.3 Granulozyten 45
3.5.2 Zytokine im Blut 46
3.5.2.2 Interleukin-6 (IL-6) 46
3.5.2.3 Interleukin-8 (IL-8) 47
3.5.2.4 Tumornekrosefaktor-a (TNF-a) 48
3.5.3 Leukotrien B4 (LTB4) 49
3.6 BAL 50
3.6.1 Zellen 50
3.6.1.1 Lymphozyten 50
3.6.1.2 Alveolarmakrophagen 51
3.6.1.3 Granulozyten 52
3.6.2 Zytokine in der BAL 53
IV
3.6.2.1 Interleukin-1 ß (IL-lß) 53
3.6.2.2 Interleukin-6 (IL-6) 54
3.6.2.3 Interleukin-8 (IL-8) 55
3.6.2.4 TNF-a 56
3.6.3 Leukotrien B4 (LTB4) 57
3.7 Histologie 57
3.8 Histologie-Bilder 59
4. Diskussion
4.1 Übersicht über die Ergebnisse 61
4.2 Einflüsse von EVLW und FRC/VA auf die C„ 62
4.3 Mutmaßliche Folgen der 5-Lipoxygenase-Hemmung durch MK886 ... 63
4.4 Abhängigkeiten von IL-8 und LTB4 64
4.5 Die Rolle von Granulozyten beim Lungenschaden 65
4.6 Die Rolle von Surfactant als Transportsubstanz und
anti-inflammatorischer Substanz 67
4.7 Limitationen 67
4.8 Schlussfolgerung 70
5. Zusammenfassung 71
»• Literaturverzeichnis 73
Danksagung 80
Lebenslauf. 81
V
TABELLEN:
Tabelle 1 Vergleich der Gruppen zum Zeitpunkt der Baseline-Messung
(Mittelwert±Standardfehler) bzgl. Gewicht, Lavagen, PIP 29
Tabelle 2.1 Vergleich der Gruppen zum Zeitpunkt der intakten Lunge
(Mittelwert±Standardfehler) bzgl. PaO2 und PaCO2 30
Tabelle 2.2 Vergleich der Gruppen zum Zeitpunkt der Baseline-Messung
(Mittelwert±Standardfehler) bzgl. PaO2 und PaCO2 30
Tabelle 3.1 Vergleich der Gruppen zum Zeitpunkt der intakten Lunge
(Mittelwert±Standardfehler) bzgl. V,, VA, FRC, O» 33
Tabelle 3.2 Vergleich der Gruppen zum Zeitpunkt der Baseline-Messung
(Mittelwert ±Standardfehler) bzgl. Vr, VA, FRC, C* 34
Tabelle 4.1 Vergleich der Gruppen zum Zeitpunkt der intakten Lunge
(Mittelwert±Standardfehler) bzgl. EVLW, HZV 39
Tabelle 4.2 Vergleich der Gruppen zum Zeitpunkt der Baseline-Messung
(Mittelwert±Standardfehler) bzgl. EVLW, HZV 39
Tabelle 5 Vergleich der Gruppen zum Zeitpunkt der Baseline-Messung
(MittelwertiStandardfehler) bzgl. Leukozytenzahl, Lymphozyten,
Granulozyten 42
ABBILDUNGEN
Abb. 2.1 Schematische Darstellung einer Indikator Dilutionskurve und
deren Analyse nach Transitzeiten, aus: Gebrauchsanweisung P1CCO
Version 4.1.x. Pulsion Medical Systems AG/ München 13
Abb. 2.2 Schematische Darstellung der Mischkammer im kardiopulmonalen
System, aus Gebrauchsanweisung PICCO Version 4.1.x .
Pulsion Medical Systems AG/München 14
Abb. 2.3 Probengewinnung und Verarbeitung 22
Abb. 3.1 PaCfe in zur Baseline relativierten Werten [M+SEM];
ANOVA mit Messwiederholung 31
VI
Abb. 3.2 PaCO: in zur Baseline relativierten Werten [M+SEM];
ANOVA mit Messwiederholung 32
Abb. 3.3 VT in zur Baseline relativierten Werten [M+SEM];
ANOVA mit Messwiederholung 35
Abb. 3.4 VA in zur Baseline relativierten Werten [M+SEM];
ANOVA mit Messwiederholung 36
Abb. 3.5 FRC in zur Baseline relativierten Werten [M+SEM];
ANOVA mit Messwiederholung 37
Abb. 3.6 Cre in zur Baseline relativierten Werten [M+SEM];
ANOVA mit Messwiederholung 38
Abb. 3.7 EVLW in zur Baseline relativierten Werten [M+SEM];
ANOVA mit Messwiederholung 40
Abb. 3.8 HZV in zur Baseline relativierten Werten [M+SEM];
ANOVA mit Messwiederholung 41
Abb. 3.9 Differentialblutbild: Gesamtzellzahl [Mediän + box-plot]
mit Kruskal-Wallis Test 43
Abb. 3.10 Differentialblutbild: Lymphozyten [Mediän + box-plot]
mit Kruskal-Wallis Test 44
Abb. 3.11 Differentialblutbild: Granulozyten [Mediän + box-plot]
mit Kruskal-Wallis Test 45
Abb. 3.12 Interleukin-6 im Serum in absoluten Werten [Mediän + box-plot]
mit Kruskal-Wallis Test 46
Abb. 3.13 Interleukin-8 in absoluten Werten [Mediän + box-plot]
mit Kruskal-Wallis Test 47
Abb. 3.14 TNF-ct in absoluten Werten [Mediän + box-plot]
mit Kruskal-Wallis Test 48
Abb. 3.15 Leukotrien B4 in absoluten Werten [Mediän + box-plot]
mit Kruskal-Wallis Test 49
VII
Abb. 3.16 BAL: Lymphozyten [Mediän + box-plot]
mit Mann-Whitney Test und Kruskal-Wallis Test 50
Abb. 3.17 BAL: Alveolarmakrophagen [Mediän + box-plot]
mit Mann-Whitney Test und Kruskal-Wallis Test 51
Abb. 3.18 BAL: Granulozyten [Mediän + box-plot]
mit Mann-Whitney Test und Kruskal-Wallis Test 52
Abb. 3.19 Interleukin-lß in absoluten Werten [Mediän + box-plot]
mit Kruskal-Wallis Test 53
Abb. 3.20 Interleukin-6 in absoluten Werten [Mediän + box-plot]
mit Kruskal-Wallis Test 54
Abb. 3.21 Interleukin-8 in absoluten Werten [Mediän + box-plot]
mit Kruskal-Wallis Test und Dünn post-test 55
Abb. 3.22 TNF-a in absoluten Werten [Mediän + box-plot]
mit Kruskal-Wallis Test und Dünn post-test 56
Abb. 3.23 Leukotrien B4 in absoluten Werten [Mediän + box-plot]
mit Kruskal-Wallis Test und Dünn post-test 57
Abb. 3.24 Histologie-Score [box-plot] mit Kruskal-Wallis Test 5g
Abb.3.25 Histologie-Schnitte der drei Versuchsgruppen 60
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