Identifizierung und funktionelle Analyse genetischer Modifikatoren für die Huntington-Krankheit
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| Format: | Abschlussarbeit Buch |
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2008
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INHALTSVERZEICHNIS
DANKSAGUNGEN XIII
PUBLIKATIONEN XV
ABKÜRZUNGEN XVII
I.EINLEITUNG 1
1. Klinisches Bild und Prävalenz der Huntington-Krankheit 1
2. Die Neuropathologie der Huntington-Krankheit 3
3. Die Molekulargenetik der Huntington-Krankheit 4
4. Huntingtin - das ursächliche Protein der Huntington-Krankheit 6
4.1 Struktur des Hunlinglin-Gens 6
4.2 Lokalisation und Funktion des Huntingtin-Proteins 7
4 2.1 Funktion von Huntingtin bei Embryogenese und Neurogenese 8
4.2.2 Funktion von Huntingtin bei Genexpression 8
4.2.3 Funktion von Huntingtin beim Schutz vor Apoptose 9
4.2.4 Funktion von Huntingtin bei intrazellulärem Transport und Signalweiterleitung 9
4.3 Die Pathogenese der Huntington-Krankheit 12
4.3.1 Die Bildung von Aggregaten bei der Pathogenese der Huntington-Krankheit 12
4.3.2 Die Theorien des loss offunction vs. toxic gain offunction 13
4.3.3 Die Rolle von oxidativem Stress bei der Pathogenese der Huntington-Krankheit 14
4.3.4 Die Rolle von Exzitotoxizität bei der Pathogenese der Huntington-Krankheit 15
4.3.5 Die Rolle von Chaperonen bei der Pathogenese der Huntington-Krankheit 16
4.3.6 Die Rolle des UPS bei der Pathogenese der Huntington-Krankheit 17
4.3.7 Die Rolle der Autophagie bei der Pathogenese der Huntington-Krankheit 18
5. Modinkatoren der Huntington-Krankheit 19
5.1 Genetische Modifikatoren der Huntington-Krankheit 20
5.2 Umwelteinflüsse als Modifikatoren der Huntington-Krankheit 22
6. Fragestellung und Zielsetzung der Arbeit. 23
II. MATERIALIEN 25
1. DNA-Proben 25
1.1 Huntington-Patienten 25
1.2 Kontroll-DNA 25
2. Zelllinien 25
3. Mauslinien 26
4. Plasmidvektoren 26
4.1pBTM117c 26
4.2pGAD426 27
4.3pCMV-Tag4A 27
4.4pcDNA3.1/V5-HisA 27
4.5pEGFP-Nl 28
4.6 pHcRedl-Nl/1 28
X INHALTSVERZEICHNIS .
5. EnzymeZ-puffer 28
6. Antikörper und Agarose 2
7. Chemikalien und Biochemikalien 30
8. Reagenziensets (Kits) • 32
9. Puffer, Lösungen, Nährmedien 32
10. Geräte 35
11. Software und Internetresourcen 3*
III. METHODEN 39
1. Molekularbiologische Methoden 39
t.lDiePolymerase-Kettenreaktion(PCR) 39
1.2DieAgarose-Gelelektrophorese 40
1.3 Die denaturierende Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (dHPLC) 41
1.3.1 Das Prinzip der dHPLC 41
1.3.2 Die Durchführung der dHPLC 41
1.4 Die Aufreinigung von DNA 44
1.5 Die DNA-Sequenzierung 44
1.6DerRestriktionsverdau 46
1.7 Die Pyrosequenzierung 48
1.8DieFragmentanalyse 49
1.9 Die In vilro-Mutagenese 50
1.10 Die Klonierung von cDNA 52
1.10.1 Die Generierung von Schnittstellen 52
1.10.2 Der Restriktionsverdau von Vektor und DNA 52
1.10 3 Die Reinigung und Dephosphorylierung der Vektor-DNA 52
1.10.4 Die Ligation von DNA-Fragmenten 53
1.10.5 Die generierten und verwendeten Konstrukte 53
1.10.6 Die Minipräparation von Plasniid-DNA 57
1.11 Die Isolierung von RNA 57
1.12 Die Synthese von cDNA 58
1.13 Die real-time quantitative (qRT-)PCR 59
1.14 Die RNA-Interferenz 6°
2. Mikrobiologische Methoden 61
2.1 Die Lagerung und Anzucht von£. coi/-Stämmen 61
2.2 Die Transformation von E. toft-Zellen mittels Elektroporation 61
2.3 Die Anzucht und Lagerung des Hefestammes L40 62
2.4 Das Hefe 2-Hybrid System (Y2H) 62
2.4.1 Die Transformation der Hefezellen 63
2 4 2 Der ß-Galactosidase-Filtei-Färbetest 63
J. Zellkulturmethoden 64
3.1 Die Kultivierung der Zellen ... . . ^
3.2 Die Kryokonservierung und Auftauen von Gewebekulturzellen 64
3.3 Die Zellzahlbestimmung 64
3.4 Die TransienteTransfektion von Gewebekulturzellen 65
3 4 1 Die Physikalische Transfektion von Gewebekulturzellen (Elektroporation) 65
3 4 2 Die biologische Transfektion von Gewebekulturzellen (Lipofektion) 65
3 5 Die stabile Transfektion von Gewebekulturzellen 66
4. Biochemische Methoden 6i
4.1 Die Herstellung von Lysaten . ^
4.1.1 Die Herstellung von Lysaten aus Gewebekultureellen 66
INHALTSVERZEICHNIS XI_
4.1.2 Die Herstellung von Lysaten aus Mausgehirnen 67
4.2 Die Bestimmung von Proteinkonzentrationen 67
4 3 Die diskontinuierliche SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese (SDS-PAGE) 68
4.4 Der Western Blot 69
4.5 Die Immundetektion von Proteinen 69
4.6 Die Coinimunopräzipitation von Proteinen 70
4.7 Das Strippen von Membranen 71
4.8 Die Zytochemie 71
4.9 Der Apoptoseassay 72
5. Statistische Methoden 73
5.1 Die Auswertung des Patientenkollektivs 73
5.2 Die Auswertung der Gruppenunterschiede bei funktionellen Untersuchungen 74
5.3 Die Auswertung der Proteinexpression bei qRT-PCR-Messung 74
IV. ERGEBNISSE 75
1. Polymorphismen-Screening in gesunden Kontrollpersonen 75
1.1 Identifikation unbekannter Sequenzvariationen in mit Huntingtin interagierenden oder assoziierten Genen
75
1.2 Identifikation bekannter Genverändemngen als Polymorphismen in gesunden Kontrollen 76
2. Assoziationsstudie: Analyse potentieller genetischer Modiflkatoren in Huntington-Patienten 78
2.1 Keine Assoziation der untersuchten Polymorphismen mit dem Erkrankungsalter über einfache
Varianzanalyse 79
2.2 Assoziation des S18Y Polymorphismus in IICHL1 mit einem früheren Erkrankungsalter 81
2.3 Assoziation des T441MPoIymorphismus in HAPI mit einem späteren Erkrankungsalter 83
3. Funktionelle Analyse des T441M Polymorphismus von HAP1 86
3.1 HAP1 ist ein gestrecktes Protein mit zahlreichen Bindedomänen 86
3.2 Analyse der Protein-Protein-Interaktionen von HAP1 87
3.2.1 HAP1 interagiertmitDynactinpl50 88
3.2.2 HAP1 T441M interagiert verstärkt mit mutiertem Huntingtin 89
3.3 HAP1 und Huntingtin sind in der Zelle colokalisiert und HAP1 T441M ist mit einer verminderten
Lokalisation von Huntingtin im Nukleus assoziiert 90
3.4 HAP1 T441M ist mit einer vermehrten Bildung cytoplasmatischer Aggregate assoziiert 92
3.5 Analyse der Rolle der Apoptose 95
3.5.1 HAPI T44IM ist in Rattenneuronen mit einer reduzierten Apoptoserate assoziiert 95
3 5 2 HAPI T441M reduziert die Apoptoserate nach Inhibierung des Proteasoms, jedoch nicht nach
Einwirkung anderer Apoptoseauslöser 97
3.5.3 HAPI T441M führt zu keinem Expressionsunterschied von Genen des Apoptose-Weges 101
3 6 HAPI wird im transgenen HD-Mausmodell weniger exprimiert 105
4. Expressionsanalyse im Rattenmodell difTerentiell exprimierter Gene in HEK293- und SH-SY5Y-Zcllen
106
4 1 GABAgRI und Synel sind in HEK293- und SH-SY5Y-Zellen bei Expression von Huntingtin auf cDNA-
Ebene hochreguliert 107
4 2 GABADR1 und Synel sind in HEK293- und SH-SY5Y-Zellen bei Expression von Huntingtin auf
Proteinebene nicht hochreguliert 107
4 3 Regulation von GAHAbHI and.Synel mittels siRNA 108
V.DISKUSSION 111
I. Welche genetischen Faktoren modifizieren die Huntington-Krankheit? III
1.1 GRIK2 - ein genetischer Modifikator der Huntington-Krankheit? 114
1.2 UCHL1 - ein genetischer Modifikator der Huntington-Krankheit? 114
13 TBP - ein genetischer Modifikator der Huntington-Krankheit » 117
1.4BDNF-da genetischer Modifikator der Huntington-Krankheit? 118
1 5 PACSIN1 und ZDHHCI7- genetische Modiflkatoren der Huntington-Krankheit? 119
1.6 HAPI -ein genetischer Modifikator der Huntington-Krankheit? 121
XII INHALTSVERZEICHNIS
1. Welche funktiooelle Bedeutung hat der HAP1 Polymorphismus T441M auf die Pathogenese der
Huntington-Krankheit? 21
2.1 HAP1 und seine Interaktionspartner: BeeinflusstT441M die zellularen Funktionen des Proteins? 122
2.2 Beeinflussen sich HAP1 und Huntingtin in ihrer Lokalisation in der Zelle? 127
2.3 Welche Rolle spielt die Bildung von Aggregaten bei der Pathogenese der Huntington-Krankheit? 127
2.4 Welche Faktoren steuern die bei der Huntington-Krankheit ausgelöste Apoptose? 130
2.5 Gibt es Ansatzpunkte für weitere Untersuchungen der Pathogenesemechanismen? 132
VI. ZUSAMMENFASSUNG 135
VII. SUMMARY 139
VIII. ABBILDUNGSVERZEICHNIS 141
IX. TABELLENVERZEICHNIS 143
X. LITERATURVERZEICHNIS 145
LEBENSLAUF 173
VIII. ABBILDUNGSVERZEICHNIS 141
VIII. ABBILDUNGSVERZEICHNIS
Abb. 1.1 Titelseite von George Huntingtons 1872 veröffentlichtem Artikel Ott Chorta im Meäicaland Surgical Reporter... I
Abb. 1.2 Koronalschnitt des humanen Gehirns direkt vorder Pons .3
Abb. 1.3 Aggregatbildung und intranukleäre Einschlüsse in Neuronen 4
Abb. 1.4 Sequenzabfolge in Exon 1 des humanen Huntingtin-Gens 5
Abb. 1.5 Schematische Darstellung des Huntingtin-Gens 7
Abb. 1.6 Funktionen von Huntingtin ] 1
Abb. 1.7 Zelluläre Dysfunktion verursacht durch mutiertes f luntingtin 15
Abb. 1.8 Darstellung hypothetischer Mechanismen bei Beeinträchtigung des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS) 17
Abb. 1.9 Bei der Pathogenese der Huntington-Krankheit beteiligte Prozesse 19
Abb. 1.10 Korrelation der Anzahl der (CAG)„-Wiederholungen mit dem Erkrankungsalter 20
Abb. 3.1 Chromatogramm bei dHPI.C-Messung 40
Abb. 3.2 Prinzip der PyroSequenzierung 47
Abb. 3.3 Aufbau des Blotttng-Systems 69
Abb. 4.1 Sequenzen der über dllPLC identifizierten Polymorphismen 76
Abb. 4.2 Abhängigkeit des Erkrankungsalters von der Länge der (CAG)U-Wiederholungen des expandierten
Huntingtinallels 80
Abb. 4.3 Haplotypanalyse desT441M Polymorphismus 85
Abb. 4.4 HAP1 (Isoform 2): Proteinstruktur 85
Abb. 4.5 Nachweis von Protein-Protein-Interaktionen mittels des Hefe 2-Hybrid Systems 88
Abb. 4.6 Nachweis von Protein-Protein-Interaktionen mittels Coimmunopräzipitation 89
Abb. 47 Nachweis von Protein-Protein-Interaktionen zwischen HAP1 und Huntingtin mittels Coimmunopräzipitation.
90
Abb. 48 Colokalisation von HAPI und Huntingtin 91
Abb. 4.9 Lokalisation von Huntingtin im und außerhalb des Zellkerns 92
Abb. 4.10 AggregatbüdungmHEK293- und HNIO-Zellen 92
Abb. 4,11 Aggregatbüdung in HEK293-, HN10- und SH-SY5Y-Zellen über einen Zeitraum von 100 h 93
Abb. 4.12 Aggregatbildung stabil Huntingtin exprtmierender HEK293-Zellen 24h und 48h nach Transfektion von
HAP1 93
Abb. 4.13 Colokalisation von HAP1 mit Huntingtin-Aggregaten 94
Abb. 4.14 Der protektive Effekt des HAPl-Proteins und des T441M Polymorphismus auf Huntingtin-induzierte
Zytotoxizität 96
Abb. 4.15 Auslösen der Apoptose durch Staurosporin 97
Abb. 4.16 Induzierung oxidativen Stresses durch A) 500uM und B) lmM H2O2 98
Abb. 4.17 Inhibierung des Proteasoms durch A) 3uM und B) 6^M MG-132 99
Abb. 4.18 Inhibierung der Autophagie 99
Abb. 4.19 Induzierung von Stress des Endoplasmatischen Retikuiums (ER) 100
Abb. 4 20 Inhibierung des axonalen Transports durch Inkubation der Zellen mit A) 5G0nM und B) 5u,M Latrunculm A.
101
Abb. 4.21 Bei der apoptotischen Signalkaskade beteiligte Proteine 102
Abb. 4.22 Expressionsprofil bei der Apoptose beteiligter Proteine in transfizierten HEK293-Zellen 104
Abb. 4.23 Expressionsprofil bei der Apoptose beteiligter Proteine in transfizierten HNIO-Zellen 104
Abb. 4.24 Expressionsprofil bei der Apoptose beteiligter Proteine in transfizierten SH-SY5Y-Zeilen 105
Abb. 4.25 Expression von HAP1 in HdhlllQ-, R6/2- und N171-82Q-Mäusen 106
Abb. 4.26 Expressionsanalyse der Gene GABAbR1 und Syne) in stabil Huntingtin exprimierenden HEK293-Zellen
(HU20Q/120Q), sowie SH-SY5Y-Zellen(Httl9Q/5IQ) 107
Abb. 4.27 Expression von GABAbRI undSynel in Huntingtin expnmiercnden HEK293- und SH-SY5Y-Zellen 108
Abb. 4.28 Expressionsanalyse von Huntingtin nach siRNA-vermittelter Regulation in HEK293-Zellen 109
Abb. 5.1. Funktionen von HAP1 in Interaktion mit anderen Proteinen 122
Abb. 5.2 Mögliche Wirkung des HAP1 T441M Polymorphismus auf das Zusammenspiel mit IP3R1 und dem zur
Apoptose fuhrenden Calciumein ström in das ZelHumen 124
Abb. 5.3 Rolle von HAP1 beim Energiegleichgewicht 126
Abb 5.4 Modell der Funktion von HAP1 (mit T441M Polymorphismus) bei A) normalem und B) mutiertem I luntingtin
in der Zelle !29
Abb. 5.5 Spaltungsstellen in Huntingtin - 130
X. TABELLENVERZEICHNIS 143
IX. TABELLENVERZEICHNIS
Tabelle 3.1 Reaktionsansatz für PCR-Reaktionen 39
Tabelle 3.2 Standard-PCR-Programm mit 35 Zyklen 39
Tabelle 3,3 Mutationsscreening mittels dHPLC 42
Tabelle 3.4 DNA-Genotypisierung bekannter Genveränderungen und Polymorphismen mittels dHPLC 44
Tabelle 3.5 Ansatz für die Sequenzierreaktion 45
Tabelle 3.6. Thermocycler-Programm für die Sequenzierreaktion (30 Zyklen) 45
Tabelle 3.7 Reaktionsansatz für den Restnktionsverdau bei Genotypisierungen 47
labelle 3.8 DNA-Genotypisierung bekannter Gen Veränderungen und Polymorphismen mittels Restnktions-verdau 47
Tabelle 3.9 DNA-Genotypisierung bekannter Genveränderungen und Polymorphismen mittels PyroSequenzierung 49
Tabelle 3.10 DNA-Genotypisierung bekannter Genveränderungen und Polymorphismen mittels Fragmentanalyse 50
Tabelle 3.11 DNA-Genotypisierung bekannter Gen Veränderungen und Polymorphismen mittels Restriktions-verdau
nach vorheriger In vitro-Mutagenese 50
1 abelle 3.12 Mutagenesepnmer für die In vitro-Mutagenese des HAP1 wt_pBTMl 17c-Konstruktes zur Generierung des
Polymorphismus T441M in der HAPI- Sequenz , 51
Tabelle 3.13 Reaktionsansatz für In vitro-Mutagenese zur Generierung von HAPI T441M_pBTMl 17c 51
Tabelle 3.14 PCR-Programm für die In vitro-Mutagenese des HAPI wt_pBTM117c Vektors 51
Tabelle 3.15 Reaktionsansatz für Ligadon von Vektor und Insert-DNA 53
Tabelle 3.16 Generierte Konstrukte für die funktioneilen Analyse des HAPl-Proteins 53
Tabelle 3.17 Weitere, bereits in anderen Arbeiten generierte oder zur Klonierung erhaltene Konstrukte für die
funktionelle Analyse von HAPI 56
Tabelle 3.18 Kurzprotokoll der c-DNA-Synthese 58
Tabelle 3.19 Pnmersequenzen und UPL-Nr. bei qRT-PCR-Messung am Light Cycler® 480 59
Tabelle 3.20 qRT-PCR-Programm am Light Cycler® 480 60
Tabelle 3.21 In der Expressionsanaiyse verwendete siRNA 61
Tabelle 3.22 Zusammensetzungen von 8, 10 und 12 %igen Trenngelen sowie eines 4 %igen Sammelgels 68
Tabelle 3.23 Antikörperverdünnungen für die Westem-Blot Detektion 70
Tabelle 3.24 Apoptoseassay: Eingesetzte Reagenzien zur Auslösung von Apoptose 73
Tabelle 4.1 Sequenzvariationen der Gene H1P1 und 2DUHC17 75
Tabelle 4.2 Sequenzvariationen der Gene BDNF, Kaiirin, GRIK2, HAP1, PACSIN1 und VCHL1 77
Tabelle 4.3 Allel- und Genotypfrequenzen der in der Assoziationsstudie untersuchten Gene 79
Tabelle 4.4 Varianzanalyse potentieller genetischer Modifikatoren 81
Tabelle 4.5 Wirkung des UCHL1 Sl 8Y Polymorphismus auf das ErkrankungsaUer bei der Huntington-Krankheit
Covananz- Analyse 82
Tabelle 4.6 Durchschnittliches Erkrankungsalter (Mean AAO) verschiedener Untergruppen von Huntington-Patienten
83
Tabelle 4.7 Variananalyse des HAP1 T441M Polymoiphismus 83
in Huntington-Patienten ^3
Tabelle 4.8 Wirkung des hl4P1 T441M Poiymorphismus auf das Erkrankungsalter der Huntington-Krankheit:
Covananz-Analyse 84
Tabelle 4.9 Durchschnittliches Erkiankungsaker (Mean AAO) verschiedener Untergruppen von Huntington-Patienten
85
Tabelle 4.10 Strukturelle Motive im HAPI-Protein 87
Tabelle 4.11 Expressionsanalyse ausgewähler Gene *^6
Tabelle 5.1 Huntingtin-interagierende und -assoziierte Gene: potentielle genetische Modifikatoren 111
Tabelle 5.2 Bereits in Studien als genetische Modifikatoren für die Huntington-Krankheit agierende mdentifizierte
Gene/Polymorphismen
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