Synthesen von neuartigen peptid- und piperazingekuppelten Naphtho- und Benzisochromanchinon-Antibiotika

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1. Verfasser: Bader, Thomas (VerfasserIn)
Format: Abschlussarbeit Buch
Sprache:German
Veröffentlicht: Göttingen Cuvillier 1998
Ausgabe:1. Aufl.
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adam_text SYNTHESEN VON NEUARTIGEN PEPTID- UND PIPERAZINGEKUPPELTEN NAPHTHO- UND BENZISOCHROMANCHINON- ANTIBIOTIKA DISSERTATION ZUR ERLANGUNG DES DOKTORGRADES DER MATHEMATISCH-NATURWISSENSCHAFTLICHEN FAKULTAETEN DER GEORG-AUGUST-UNIVERSITAET ZU GOETTINGEN VORGELEGT VON THOMAS BADER AUS SPRINGE GOETTINGEN 1997 INHALTSVERZEICHNIS INHALTSVERZEICHNIS A. THEORETISCHER TEIL 1. EINLEITUNG 1 2. AUFGABENSTELLUNG 7 3. SYNTHESEPLANUNG UND -DURCHFUHRUNG 10 3.1 REAKTIONEN AN MODELLVERBINDUNGEN 10 3.1.1 ANFORDERUNGEN AN DIE MODELLSUBSTANZ 10 3.1.2 SYNTHESESTRATEGIE FUER DIE MODELLREAKTIONEN 11 3.1.3 AUSFUEHRUNG DER SYNTHESEN 14 3.1.3.1 SYNTHESE DES 6- BZW. 8-AMINO-5-METHOXY-L,4- NAPHTHOCHINONS (6-24 BZW. 8-24) 14 3.1.3.2 ACETYLIERUNG VON 6- BZW. 8-AMINO-5-METHOXY-L,4- NAPHTHOCHINON 15 3.1.3.3 PEPTIDKUPPLUNG AN 6- BZW. 8-AMINO-5-METHOXY-L,4- NAPHTHOCHINON 17 -SYNTHESESTRATEGIE 17 - DURCHFUEHRUNG DER SYNTHESEN 20 - ALTERNATIVER SYNTHESEWEG FUER DIE DARSTELLUNG VON 8-36 22 -ZUSAMMENFASSUNG 24 3.1.3.4 DARSTELLUNG PIPERAZINGEKUPPELTER JUGLONE 26 -ALLGEMEINES 26 - SYNTHESESTRATEGIE 26 - DURCHFUEHRUNG DER SYNTHESEN 27 - ALTERNATIVER SYNTHESEWEG FUER DIE DARSTELLUNG VON 8-25 29 - HETEROCYCLISIERUNG 31 - ALTERNATIVE METHODE FUER DIE HETEROCYCLISIERUNG 32 - REDUKTION DER CARBONYLGRUPPEN DES DIOXOPIPERAZIN- DERIVATS8-58 37 - DEBLOCKIERUNG VON 6-58 BZW. 8-58 38 3.1.4 ZUSAMMENFASSUNG 43 3.2 SYNTHESEN VON NAPHTHOCHINON-(JUGLOMYCIN C)-DERIVATEN 44 INHALTSVERZEICHNIS II 3.2.1 ALLGEMEINES 44 3.2.2 LITERATURBEKANNTE SYNTHESEN 44 3.2.3 SYNTHESESTRATEGIE ZUR DARSTELLUNG DER JUGLOMYCIN-DERIVATE 47 3.2.4 DURCHFUEHRUNG DER SYNTHESEN 51 3.2.4.1 RADIKALISCHE ALKYLIERUNG AN 6-23 BZW. 8-23 51 3.2.4.2 SYNTHESE VON (R)-3 -O-ACETYL-3-BROM-5-O-METHYL-6- BZW. 8-NITRO-JUGLOMYCIN C-ETHYLESTER (6-67 BZW. 8-67) 52 3.2.4.3 SYNTHESE VON (R)-3 -ACETOXY-6- BZW. 8-AMINO-L,4-DIHYDRO- 5-HYDROXY-1,4-DIOXO-2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER ((R)-3 -O-ACETYL-6- BZW. 8-AMINO-JUGLOMYCIN C- ETHYLESTER) (6-69 BZW. 8-69) 53 3.2.4.4 SYNTHESE VON (R)-3 -ACETOXY-6- BZW. 8-AMINO-L,4-DIHYDRO- 5-METHOXY-L ,4-DIOXO-2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER (6-70 BZW. 8-70) ALS KUPPLUNGSKOMPONENTEN FUER DIE PEPTIDKUPPLUNG 56 3.2.4.5 DARSTELLUNG DER (R)-6- BZW. 8-ACETYLAMINO-3 -O-ACETYL- JUGLOMYCIN C-ETHYLESTER 6-75 BZW. 8-75 57 3.2.4.6 PEPTIDKUPPLUNG AN 6-70 BZW. 8-70 MIT BOC-ALANIN 58 3.2.4.7 PEPTIDKUPPLUNG AN 6-70 MIT DEM TRIPEPTID F-D-VAL-L-PRO-SAR-OH 66 3.2.4.8 SYNTHESE VON (R)-3 -ACETOXY-6- BZW. 8-AMINO-L,4,5-TRI- METHOXY-2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER (6-73 BZW. 8-73) ALS KUPPLUNGSKOMPONENTE FUER DIE HETEROCYCLISIERUNG 71 3.2.4.9 DARSTELLUNG DER PIPERAZINGEKUPPELTEN (R)-JUGLOMYCIN C- ETHYLESTER-DERIVATE 6-77 BZW. 8-77 (HETEROCYCLISIERUNG) 76 3.2.4.10 SYNTHESE VON (R)-3 -O-ACETYL-JUGLOMYCIN C-ETHYLESTER (98) UND (R)-3 -O-ACETYL-5-O-METHYL-JUGLOMYCIN C-ETHYL- ESTER (101) 82 3.3 SYNTHESENVONBENZISOCHROMANCHINONEN 85 3.3.1 ALLGEMEINES 85 3.3.2 LITERATURBEKANNTE ENANTIOSELEKTIVE BENZISOCHROMANCHINON-SYNTHESEN 86 3.3.3 SYNTHESESTRATEGIE ZUR DARSTELLUNG DER BENZISOCHROMANCHINON-DERIVATE... 90 3.3.4 DURCHFUEHRUNG DER SYNTHESEN 92 INHALTSVERZEICHNIS IN 3.3.4.1 DARSTELLUNG DES RAC-ELEUTHERINS UND DES /-AC-DEMETHYL- ELEUTHERINS 92 3.3.4.2 SYNTHESE DES (LR,3R)-EJ9/-NANAOMYCIN A-ETHYLESTERS 97 3.3.4.3 SYNTHESE DES (LR,3R)-EP(-DEOXYFRENOLICINETHYLESTERS 102 3.3.4.4 SYNTHESE DES (LR,3R)-SEMI-E^I-ACTINORHODINETHYLESTERS 106 3.3.4.5 SYNTHESEWEG ZU DEN RAC-6- BZW. 8-NITRO- UND AMINO- ELEUTHERIN-UND (LR,3R)-Q?I-NANAOMYCIN A-ETHYLESTER- DERIVATEN 111 3.3.4.6 ALTERNATIVER SYNTHESEWEG ZU DEN RAC-6-NITRO- BZW. 6- AMINO-ELEUTHERINEN 6-140 BZW. 6-141 116 3.3.4.7 SYNTHESE DER (LR,3R)-6-NITRO- UND 6-AMINO-(EPO- NANA - MYCIN A-ETHYLESTER 122 3.3.4.8 SYNTHESE DES RAC-6-(L -(4 -N-METHYL-2 , 6 -DIOXO)- PIPERAZINYL)-ELEUTHERINS 126 3.3.4.9 SYNTHESE DES (LR,3R)-6-(L -(4 -N-METHYL-2 , 6 -DIOXO)- PIPERAZINYL)-E/)I -NANAOMYCIN A-ETHYLESTERS 129 4. BIOLOGISCHE AKTIVITAET DER SYNTHETISIERTEN SUBSTANZEN 133 5. DISKUSSION UND AUSBLICK 138 6. ZUSAMMENFASSUNG 145 B. EXPERIMENTELLER TEIL 1. ALLGEMEINES 150 1.1 VERWENDETE GERAETE 150 1.2 CHROMATOGRAPHISCHE METHODEN 151 1.3 MIKROBIOLOGISCHE METHODEN 153 1.4 LOESUNGSMITTEL UND GRUNDCHEMIKALIEN 153 2. BESCHREIBUNG DER VERSUCHE 154 2.1 ALLGEMEINE ARBEITSVORSCHRIFTEN 154 2.2 EINZELVORSCHRIFTEN 161 2.2.1 EINZELVORSCHRIFTEN 161 2-BROM-L,4-DIHYDRO-5-HYDROXY-L,4-DIOXO-NAPHTHALIN (2-BROMJUGLON) (18).... 161 2-BROM-L,4-DIHYDRO-5-HYDROXY-6-NITRO-L,4-DIOXO-NAPHTHALIN(6-19) 161 INHALTSVERZEICHNIS IV_ 2-BROM-L,4-DIHYDRO-5-HYDROXY-8-NITRO-L,4-DIOXO-NAPHTHALIN(8-19) 161 2-BROM-L,4-DIHYDRO-5-METHOXY-6-NITRO-L,4-DIOXO-NAPHTHALIN(6-23) 161 2-BROM-1,4-DIHYDRO-5-METHOXY-8-NITRO-1,4-DIOXO-NAPHTHALIN (8-23) 161 6-AMINO-1,4-DIHYDRO-5-METHOXY-1,4-DIOXO-NAPHTHALIN (6-24) 163 8-AMINO-L,4-DIHYDRO-5-METHOXY-L,4-DIOXO-NAPHTHALIN(8-24) 163 6-( ACETYLAMINO)-1,4-DIHYDRO-5 -METHOXY-1,4-DIOXO-NAPHTHALIN (6-26) 164 8-(ACETY LAMINO)-1,4-DIHYDRO-5 -METHOXY-1,4-DIOXO-NAPHTHALIN (8-26) 164 6-(ACETYLAMINO)-1,4-DIHYDRO-5-HYDROXY-1,4-DIOXO-NAPHTHALIN (6-27) 165 8-(ACETYLAMINO)-L,4-DIHYDRO-5-HYDROXY-L,4-DIOXO-NAPHTHALIN(8-27) 165 6-((N-TERT.-BUTYLOXYCARBONYL-L-ALANYL)-AMINO)-1,4-DIHYDRO-5- METHOXY-L,4-DIOXO-NAPHTHALIN(6-33) 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INHALTSVERZEICHNIS V L,4,5-TRIMETHOXY-6-(L -(4 -N-BENZYL-2 ,6 -DIOXO)-PIPERAZINYL)- NAPHTHALIN (6-56) 175 1,4,5-TRIMETHOXY-8-(L -(4 -N-BENZYL-2 ,6 -DIOXO)-PIPERAZINYL)- NAPHTHALIN (8-54) 176 L,4,5-TRIMETHOXY-6-(L -(2 ,6 -DIOXO)-PIPERAZINYL)-NAPHTHALIN (6-56) 177 L,4,5-TRIMETHOXY-8-(L -(2 ,6 -DIOXO)-PIPERAZINYL)-NAPHTHALIN (8-56) 177 L,4,5-TRIMETHOXY-8-(L -(4 -N-ACETYL-2 ,6 -DIOXO)-PIPERAZINYL)- NAPHTHALIN (8-57) 178 N,N T -(DI-(L,4,5-TRIMETHOXY-6-NAPHTHYL))-HAMSTOFF(59) 1,4,5-TRIMETHOXY-6-( 1 -(4 -N-METHYL-2 ,6 -DIOXO)-PIPERAZINYL)- NAPHTHALIN (6-58) 178 1,4,5-TRIMETHOXY-8-(L -(4 -N-METHYL-2 ,6 -DIOXO)-PIPERAZINYL)- NAPHTHALIN (8-58) 180 L,4,5-TRIMETHOXY-8-(L -(4 -N-METHYL)-PIPERAZINYL)-NAPHTHALIN (8-60) 180 1,4-DIHYDRO-5-METHOXY-1,4-DIOXO-6-( 1 -(4 -N-METHYL-2 ,6 -DIOXO)- PIPERAZINYL)-NAPHTHALIN(6-61) 181 1,4-DIHYDRO-5-METHOXY-1,4-DIOXO-8-(L -(4 -N-METHYL-2 ,6 -DIOXO)- PIPERAZINYL)-NAPHTHALIN (8-61) 182 1,4-DIHYDRO-5 -HYDROXY-1,4-DIOXO-6-( 1 -(4 -N-METHYL-2 ,6 -DIOXO)- PIPERAZINYL)-NAPHTHALIN (6-62) 182 L,4-DIHYDRO-5-HYDROXY-L,4-DIOXO-8-(L -(4 -N-METHYL-2 ,6 -DIOXO)- PIPERAZINYL)-NAPHTHALIN (8-62) 183 EINZELVORSCHRIFTEN FUER DIE SYNTHESEN DER NAPHTHOCHINON- (JUGLOMYCIN C)-DERIVATE 184 (R)-3 -ACETOXY-2-BROM-1,4-DIHYDRO-5-METHOXY-6-NITRO-1,4-DIOXO-3- NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(6-74) 184 (R)-3 -ACETOXY-2-BROM-L,4-DIHYDRO-5-METHOXY-8-NITRO-L,4-DIOXO-3- NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(8-74) 184 3-BROM-L,4-DIHYDRO-5-HYDROXY-L,4-DIOXO-NAPHTHALIN (3-BROMJUGLON) (82) 185 3-BROM-L,4-DIHYDRO-5-HYDROXY-6-NITRO-L,4-DIOXO-NAPHTHALIN(6-83) 185 3-BROM-L,4-DIHYDRO-5-HYDROXY-8-NITRO-L,4-DIOXO-NAPHTHALIN(8-83) 185 3 -BROM-1,4-DIHYDRO-5-METHOXY-6-NITRO-1,4-DIOXO-NAPHTHALIN (6-64) 185 3-BROM-L,4-DIHYDRO-5-METHOXY-8-NITRO-L,4-DIOXO-NAPHTHALIN(8-64) 185 INHALTSVERZEICHNIS VI_ (R)-3 -ACETOXY-3-BROM-L,4-DIHYDRO-5-METHOXY-6-NITRO-L,4-DIOXO-2- NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(6-67) 186 (R)-3 -ACETOXY-3-BROM-L,4-DIHYDRO-5-METHOXY-8-NITRO-L,4-DIOXO-2- NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(8-67) 186 (R)-3 -ACETOXY-3-BROM-L,4-DIHYDRO-5-HYDROXY-6-NITRO-L,4-DIOXO-2- NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(6-68) 187 (R)-3 -ACETOXY-3-BROM-1,4-DIHYDRO-5-HYDROXY-8-NITRO-1,4-DIOXO-2- NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(8-68) 188 (R)-3 -ACETOXY-6-AMINO-1,4-DIHYDRO-5-HYDROXY-L ,4-DIOXO-2- NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(6-69) 188 (R)-3 -ACETOXY-8-AMINO-L,4-DIHYDRO-5-HYDROXY-L,4-DIOXO-2- NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(8-69) 189 (R)-3 -ACETOXY-6-AMINO-L,4-DIHYDRO-5-METHOXY-L,4-DIOXO-2-NAPHTHALIN- BUTANSAEUREETHYLESTER (6-70) 190 (R)-3 -ACETOXY-6-AMINO-L ,4-DIHYDRO-L ,4-DIOXO-2-NAPHTHALIN- BUTANSAEUREETHYLESTER (84) 190 (R)-3 -ACETOXY-8-AMINO-L ,4-DIHYDRO-5-METHOXY-L ,4-DIOXO-2-NAPHTHALIN- BUTANSAEUREETHYLESTER (8-70) 191 (R)-3 -ACETOXY-6-ACETYLAMINO-1,4-DIHYDRO-5-METHOXY-1,4-DIOXO-2- NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(6-85) 192 (R)-3 -ACETOXY-8-ACETYLARNINO-L,4-DIHYDRO-5-METHOXY-L,4-DIOXO-2- NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(8-85) 193 (R)-3 -ACETOXY-6-ACETYLAMINO-L ,4-DIHYDRO-5-HYDROXY-1,4-DIOXO-2- NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(6-75) : 194 (R)-3 -ACETOXY-8-ACETYLAMINO-L,4-DIHYDRO-5-HYDROXY-L,4-DIOXO-2- NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(8-75) 194 (R)-3 -ACETOXY-6-((N-TERT.-BUTYLOXYCARBONYL)-L-ALANYL)-AMINO)-1,4- DIHYDRO-5 -METHOXY-1,4-DIOXO-2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER (6-86) 195 (R)-3 -AECETOXY-8-((N-TERT.-BUTYLOXYCARBONYL-L-ALANYL)-AMINO)-1,4-DIHYDRO- 5-METHOXY-L,4-DIOXO-2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(8-86) 196 (R)-3 -ACETOXY-8-(ISOBUTYLOXYCARBONYL-AMINO)-L,4-DIHYDRO-5-METHOXY- L,4-DIOXO-2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(89) 196 INHALTSVERZEICHNIS VII (R)-3 -ACETOXY-6-((N-ACETYL-L-ALANYL)-AMINO)-L,4-DIHYDRO-5-METHOXY- L,4-DIOXO-2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(6-88) 198 (R)-3 -ACETOXY-8-((N-ACETYL-L-ALANYL)-AMINO)-1,4-DIHYDRO-5-METHOXY- L,4-DIOXO-2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(8-88) 199 (R)-3 -ACETOXY-6-((N-ACETYL-L-ALANYL)-AMINO)-1,4-DIHYDRO-5-HYDROXY- L,4-DIOXO-2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(6-76) 200 (R)-3 -ACETOXY-8-((N-ACETYL-L-ALANYL)-AMINO)-1,4-DIHYDRO-5-HYDROXY- L,4-DIOXO-2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(8-76) 201 (R)-3 -ACETOXY-6-((N-FORMYL-D-VALYL-L-PROLYL-SARKOSYL)-AMINO)-1,4- DIHYDRO-5-METHOXY-1,4-DIOXO-2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER (90) 201 (R)-3 -ACETOXY-6-((N-FORMYL-D-VALYL-L-PROIYL-SARKOSYL)-AMINO)-L,4- DIHYDRO-5-HYDROXY-1,4-DIOXO-2-NAPHTHALMBUTANSAEUREETHY LESTER (91) 203 (R)-3 -ACETOXY-3-BROM-1,4,5-TRIRNETHOXY-6-MTRO-2-NAPHTHALINBUTANSAEURE- ETHYLESTER (6-72) 204 (R)-3 -ACETOXY-8-DIMETHYLAMINO-3-BROM-L-HYDROXY-4,5-DIMETHOXY- 2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(92) 204 (R)-3 -ACETOXY-3-BROM-1,4-DIHYDROXY-5-METHOXY-8-NITRO- 2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(8-71) 205 (R)-3 -ACETOXY-3-BROM-L,4,5-TRIMETHOXY-8-NITRO-2-NAPHTHALINBUTANSAEURE- ETHYLESTER(8-72) 206 3-BROM-L,4,5-TRIMETHOXY-8-NITRO-2-NAPHTHALIN-2 -BUTENSAEURE- ETHYLESTER (93) 206 (R)-3 -ACETOXY-6-AMINO-1,4,5-TRIMETHOXY-2-NAPHTHALINBUTANSAEURE- ETHYLESTER (6-73) 207 N,N*-(DI-(L,4,5-TRIMETHOXY-2-(3 -(R)-ACETOXY-L -ETHOXY-L -OXO-4 -BUTYL)- 6-NAPH%L))-HAMSTOFF(96) 208 (R)-3 -ACETOXY-1,4,5-TRIMETHOXY-6-(L -(4 -N-METHYL-2 ,6 -DIOXO)- PIPERAZINYL)-2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(6-94) 208 (R)-3 -ACETOXY-1,4,5-TRIMETHOXY-8-(L -(4 -N-METHYL-2 ,6 -DIOXO)- PIPERAZINYL)-2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(8-94) 209 (R)-3 -ACETOXY-1,4-DIHYDRO-5-METHOXY-L ,4-DIOXO-6-( 1 -(4 -N-METHYL- 2 ,6 -DIOXO)-PIPERAZINYL)-2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(6-95) 210 INHALTSVERZEICHNIS VM (R)-3 -ACETOXY-1,4-DIHYDRO-5-METHOXY-1,4-DIOXO-8-(L -(4 -N-METHYL- 2 ,6 -DIOXO)-PIPERAZINYL)-2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER (8-95) 211 (R)-3 -ACETOXY-L,4-DIHYDRO-5-HYDROXY-L,4-DIOXO-6-(L -(4 -N-METHYL- 2 ,6 -DIOXO)-PIPERAZINYL)-2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(6-77) 212 (R)-3 -ACETOXY-1,4-DIHYDRO-5-HYDROXY-1,4-DIOXO-8-(L -(4 -N-METHYL- 2 ,6 -DIOXO)-PIPERAZINYL)-2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(8-77) 212 (R)-3 -ACETOXY-3-BROM-1,4-DIHYDRO-5-HYDROXY-L ,4-DIOXO- 2-NAPHTHALINBUTANSAEUREETHYLESTER(97) 213 (R)-3 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