Grundlagen der Chemotherapie
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Wien [u.a.]
Springer
1979
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INHALTSVERZEICHNIS
ERSTES KAPITEL. CHEMOTHERAPIE - DEFINITION UND GESCHICHTE 1
1. DER BEGRIFF CHEMOTHERAPIE 3
2. DIE ENTWICKLUNG DER CHEMOTHERAPIE 3
2.1. ERSTE STUDIEN MIT TRYPANOSOMEN UND TREPONEMEN 5
2.2. DIE POSTULATE PAUL EHRLICHS 8
2.3. SULFONAMIDE: DURCHBRUCH ZUR ANTIBAKTERIELLEN CHEMOTHERAPIE 10 2.4.
PENICILLIN UND ANDERE ANTIBIOTIKA 12
2.5. ANTIFUNGALE CHEMOTHERAPIE 14
2.6. CHEMOTHERAPIE MALIGNER ERKRANKUNGEN 16
2.7. ANTIVIRALE CHEMOTHERAPIE 18
LITERATUR 21
ZWEITES KAPITEL. CHEMOTHERAPEUTISCHE GRANDBEGRIFFE 25
1. CHEMOTHERAPEUTIKA UND ANTIBIOTIKA 27
2. WIE WIRKEN CHEMOTHERAPEUTIKA? 27
2.1. WIRKUNG/ VITRO 27
2.1.1. WIRKUNGSSPEKTRUM 27
2.1.2. WIRKUNGSINTENSITAET 29
2.1.3. WIRKUNGSTYPEN: CYTOZIDIE UND CYTOSTASE 30
2.2. WIRKUNG IN VIVO 34
2.2.1. TIERVERSUCHE 34
2.2.2. WIRKUNG UND TOXIZITAET: DER CHEMOTHERAPEUTISCHE QUOTIENT 36
2.2.3. PERSISTENZ 40
3. KLINISCH-PHARMAKOLOGISCHE ASPEKTE 41
3.1. WIRKSTOFFKONZENTRATION IN VIVO: BLUTSPIEGEL 41
3.2. VERTEILUNG DES WIRKSTOFFES IM ORGANISMUS 42
3.3. INVASION UND ELIMINATION 45
3.4. METABOLISMUS 48
3.5. EIWEISSBINDUNG 54
3.5.1. EIWEISSBINDUNG UND WIRKSAMKEIT 56
3.5.2. EIWEISSBINDUNG UND VERTEILUNG 57
3.5.3. EIWEISSBINDUNG UND AUSSCHEIDUNG 58
4. STRATEGISCHE ASPEKTE DER CHEMOTHERAPIE AM BEISPIEL DER
ANTIMIKROBIELLEN CHEMOTHERAPIE 58
4.1. DIAGNOSE, ERREGERNACHWEIS 59
4.2. FESTSTELLUNG DER EMPFINDLICHKEIT ODER RESISTENZ DES ERREGERS 61
IMAGE 2
VIII INHALTSVERZEICHNIS
4.3. WAHL DES CHEMOTHERAPEUTIKUMS, DOSIERUNG, APPLIKATIONSART 62
4.4. THERAPIEKONTROLLE DURCH LABORUNTERSUCHUNGEN 64
4.5. CHEMOPROPHYLAXE 65
4.6. BESONDERHEITEN DER TUMORCHEMOTHERAPIE 66
LITERATUR 70
DRITTES KAPITEL. WIRKUNGSMECHANISMUS VON CHEMOTHERAPEUTIKA UND
ANTIBIOTIKA 73
1. HEMMSTOFFE DER BAKTERIELLEN ZELLWANDBIOSYNTHESE 75
1.1. AUFBAU DER BAKTERIELLEN ZELLWAND 75
1.2. BEDEUTUNG DES MUREINGERUESTES 79
1.3. DIE MUREINBIOSYNTHESE 80
1.4. HEMMSTOFFE DER MUREINBIOSYNTHESE 83
1.4.1. PHOSPHONOMYCIN 85
1.4.2. CYCLOSERIN 86
1.4.3. VANCOMYCIN 86
1.4.4. /3-LACTAMANTIBIOTIKA . 87
1.4.5. BACITRACIN 92
1.4.6. PHOSPHOGLYKOLIPIDANTIBIOTIKA 93
1.4.7. POLYOXINE, HEMMSTOFFE DER CHITINBIOSYNTHESE 93
2. DIE INTERAKTION ANTIMIKROBIELLER WIRKSTOFFE MIT DER ZELLMEMBRAN 95
2.1. DIE CYTOPLASMAMEMBRAN 95
2.2. POLYMYXINE UND VERWANDTE ZYKLISCHE PEPTIDE 97
2.3. POLYENANTIBIOTIKA 101
2.4. IONOPHORE 103
3. HEMMSTOFFE DES FOLSAEURESTOFFWECHSELS 108
3.1. SULFONAMIDE 110
3.2. HEMMSTOFFE DER DIHYDROFOLAT-REDUKTASE 112
3.2.1. METHOTREXAT UND AMINOPTERIN 113
3.2.2. TRIMETHOPRIM UND PYRIMETHAMIN 114
4. HEMMSTOFFE UND BIOSYNTHESE VON NUKLEINSAEUREN 116
4.1. HEMMSTOFFE DES NUKLEOTIDSTOFFWECHSELS 117
4.2. EINGRIFF IN DIE MATRIZENFUNKTION DER DNS 121
4.2.1. INTERKALIERENDE STOFFE 121
4.2.2. BINDUNG AN DNS DURCH ANDERE NICHT KOVALENTE MECHANISMEN 126
4.2.3. VERNETZUNG DER DNS-STRAENGE: MITOMYCIN UND PORFIROMYCIN 128 4.2.4.
ALKYLIERENDE AGENTIEN 131
4.2.5. BLEOMYCIN: ERZEUGUNG VON STRANGBRUECHEN IN DER DNS 134
4.2.6. HEMMSTOFFE VON POLYMERASEN UND ANDEREN ENZYMEN DES
NUKLEINSAEURESTOFF- WECHSELS 136
4.2.6.1. HEMMSTOFFE DER RNS-POLYMERASE (RIFAMYCINE) 139
4.2.6.2. HEMMSTOFFE DER DNS-POLYMERASE 143
4.2.6.3. HEMMSTOFFE VIRUSCODIERTER DNS-POLYMERASE 146
5. HEMMSTOFFE DER PROTEINBIOSYNTHESE 147
5.1. DER AUFBAU DES RIBOSOMS IN BAKTERIEN UND HOEHEREN ZELLEN 148
5.2. MECHANISMUS DER PROTEINBIOSYNTHESE IN BAKTERIEN UND IN HOEHEREN
ZELLEN .. 151 5.3. HEMMSTOFFE, DIE AN DER KLEINEN RIBOSOMALEN
UNTEREINHEIT ANGREIFEN 155 5.3.1. AURINTRICARBONSAEURE 155
5.3.2. AMINOGLYKOSIDE 155
5.3.3. TETRACYCLINE 159
5.4. HEMMSTOFFE, DIE AN DER GROSSEN RIBOSOMALEN UNTEREINHEIT ANGREIFEN
160
IMAGE 3
INHALTSVERZEICHNIS IX
5.4.1. CHLORAMPHENICOL 160
5.4.2. MAKROLIDE 161
5.4.3. LINCOSAMIDE 162
5.4.4. PLEJJROMUTILINE 163
5.4.5. CYCLOHEXIMID 165
5.4.6. FUSIDINSAEURE 165
5.4.7. THIOSTREPTON 166
6. SPINDELGIFTE 166
6.1. COLCHICIN 168
6.2. PODOPHYLLOTOXIN 168
6.3. VINCAALKALOIDE 168
6.4. GRISEOFULVIN 169
6.5. BENZIMIDAZOLE 171
7. HORMONE ALS CHEMOTHERAPEUTIKA 172
7.1. BIOCHEMISCHE WIRKUNGSWEISE VON STEROIDHORMONEN 173
7.2. DER WIRKUNGSMECHANSIMUS VON GLUCOCORTICOIDEN IM LYMPHATISCHEN
ZELLEN . 175 LITERATUR 177
VIERTES KAPITEL. DAS PROBLEM DER SELEKTIVITAET IN DER CHEMOTHERAPIE 187
1. BIOCHEMISCHE ASPEKTE DER SELEKTIVITAET 189
1.1. SELEKTIVITAET DURCH UNTERSCHIEDE IN DEN WECHSELWIRKUNGEN ZWISCHEN
WIRK- STOFF UND CHEMOREZEPTOREN 189
1.1.1. ABWESENHEIT DES SPEZIFISCHEN CHEMOREZEPTORS IM WIRTSORGANISMUS
190 1.1.2. VERSCHIEDENARTIGKEIT DER RELEVANTEN CHEMOREZEPTOREN IM
WIRTSORGANISMUS UND IM PARASITEN 191
1.1.3. UNTERSCHIEDE IN DER KONZENTRATION DES CHEMOREZEPTORS 192
1.2. SELEKTIVITAET DURCH UNTERSCHIEDE IN DER WIRKSTOFFKONZENTRATION 193
1.2.1. PERMEABILITAETSUNTERSCHIEDE 193
1.2.2. UMWANDLUNG EINES WIRKSTOFFES IN SEINE AKTIVE FORM AM ORT DER
WIRKUNG .. 194 1.2.3. GESCHWINDIGKEIT DES WIRKSTOFFABBAUS 195
1.3. UNTERSCHIEDE IN DEN AUSWIRKUNGEN DER INTERAKTION ZWISCHEN WIRKSTOFF
UND REZEPTOR 196
1.3.1. VOLLSTAENDIGKEIT DER INHIBIERUNG 196
1.3.2. INTRAZELLULAERER VORRAT AN KRITISCHEN METABOLITEN 196
1.3.3. GESCHWINDIGKEIT VON REPARATIONSVORGAENGEN 197
1.3.4. FUNKTION DES CHEMOREZEPTORS FUER TEILUNG UND LEBENSFAEHIGKEIT DER
ZELLE . . . 198 2. CYTOKINETISCHE ASPEKTE DER SELEKTIVITAET 198
2.1. DER ZYKLUS DER ZELLTEILUNG 199
2.2. ZYKLUSSPEZIFISCHE UND -UNSPEZIFISCHE WIRKSTOFFE 200
2.3. UNTERSCHIEDLICHE REAKTIONEN NORMALER UND MALIGNER ZELLPOPULATIONEN
AUF CYTOTOXISCHE SUBSTANZEN 201
LITERATUR 206
FUENFTES KAPITEL. RESISTENZPROBLEME 209
1. DER RESISTENZBEGRIFF 211
1.1. *NATUERLICHE UND ERWORBENE RESISTENZ 212
2. ADAPTION, MUTATION UND SELEKTION 213
3. GENETISCHE MECHANISMEN DER RESISTENZENTSTEHUNG 215
IMAGE 4
X INHALTSVERZEICHNIS
3.1. MUTATION 215
3.1.1. MUTATIONSFREQUENZ 217
3.1.2. EINFACHE UND MEHRFACHE MUTATIONEN 217
3.1.3. KREUZRESISTENZ UND ,.KOLLATERALE SENSITIVITAET 218
3.2. UEBERTRAGUNG EXTERNER GENETISCHER INFORMATION 219
3.2.1. EPISOMALE RESISTENZ - RESISTENZFAKTOREN 222
3.2.1.1. ENTDECKUNG DER RESISTENZFAKTOREN 223
3.2.1.2. PHYSIKOCHEMISCHE UND GENETISCHE EIGENSCHAFTEN DER
RESISTENZFAKTOREN . . . . 224 3.2.1.3. VERBREITUNG UND EPIDEMIOLOGIE 228
4. BIOCHEMISCHE MECHANISMEN DER RESISTENZENTSTEHUNG 231
4.1. VERAENDERUNG VON ZELLBESTANDTEILEN 231
4.1.1. HERABGESETZTE BINDUNG AM WIRKORT 231
4.1.2. HERABGESETZTE ZELLPERMEABILITAET 233
4.1.3. AUSBLEIBEN DER *LETALEN SYNTHESE 234
4.1.4. UMGEHUNG VON BIOSYNTHESEBLOCKS 235
4.2. INAKTIVIERUNG DES WIRKSTOFFES 236
4.2.1. ANTIBIOTIKA-INAKTIVIERENDE ENZYME IN BAKTERIEN 236
4.2.2. INAKTIVIERUNG VON WIRKSTOFFEN IN HOEHEREN ZELLLEN 241
5. VERMEIDUNG UND UMGEHUNG VON RESISTENZ 241
5.1. EPIDEMIOLOGISCH WIRKSAME MASSNAHMEN 242
5.2. VERMEIDUNG ENZYMATISCHER INAKTIVIERUNGSMECHANISMEN 243
5.3. WEGE ZUR UMGEHUNG ODER DURCHBRECHUNG PLASMID-CODIERTER RESISTENZ IN
DER ANTIBAKTERIELLEN CHEMOTHERAPIE 245
LITERATUR 247
SECHSTES KAPITEL. KOMBINIERTE CHEMOTHERAPIE 251
1. ADDITIVE WIRKUNG - SYNERGISMUS - ANTAGONISMUS 254
2. BIOCHEMISCHE VORAUSSETZUNGEN FUER SYNERGISTISCHE WIRKUNGEN 258
3. ARGUMENTE FUER DIE KOMBINATION ANTIMIKROBIELLER WIRKSTOFFE 262
4. RISIKEN DER KOMBINATION VON WIRKSTOFFEN IN DER ANTIMIKROBIELLEN
CHEMO- THERAPIE 265
5. BESONDERHEITEN DER KOMBINATION VON WIRKSTOFFEN IN DER
TUMORCHEMOTHERAPIE 265 5.1. *THERAPIA MAGNA STERILISANS 266
5.2. SYNERGISMUS IN DER TUMORCHEMOTHERAPIE 266
5.3. BIOCHEMISCHE UND CYTOKINETISCHE GRUNDLAGEN FUER DIE KOMBINATION VON
WIRK- STOFFEN 268
5.4. VERMEIDUNG DER SELEKTION RESISTENTER KLONE 270
LITERATUR 271
SIEBTES KAPITEL. DIE SUCHE NACH NEUEN CHEMOTHERAPEUTIKA 273
1. ABWANDLUNG BEKANNTER STRUKTUREN - MOLEKULARE MANIPULATION 276
2. DIE SUCHE NACH NEUEN NATURSTOFFEN: SCREENING AUF ANTIBIOTIKA 277
3. *GEZIELTE SYNTHESE NEUER VERBINDUNGEN 281
4. QUANTITATIVE STRUKTUR-WIRKUNGSBEZIEHUNGEN 283
5. BLINDES SCREENING 284
6. THERAPEUTISCHE ZIELE - ADAEQUATE MODELLE 286
LITERATUR 288
IMAGE 5
INHALTSVERZEICHNIS XI
ACHTES KAPITEL. GRENZEN DER CHEMOTHERAPIE 289
1. UNERWUENSCHTE NEBENWIRKUNGEN VON ANTIBIOTIKA UND CHEMOTHERAPEUTIKA ..
291 1.1. UEBEREMPFINDLICHKEITSREAKTIONEN 292
1.2. DIREKTE TOXISCHE WIRKUNGEN VON CHEMOTHERAPEUTIKA UND ANTIBIOTIKA
297 1.3. TYPISCHE NEBENWIRKUNGEN ANTINEOPLASTISCHER SUBSTANZEN 304
2. CHEMOTHERAPIE UND IMMUNANTWORT 306
2.1. IMMUNDEFEKTE 307
2.2. MOEGLICHKEITEN ZUR STEIGERUNG DER IMMUNANTWORT 312
3. CHEMOTHERAPIE UND UMWELT 315
3.1. EINFLUSS DER CHEMOTHERAPIE AUF DIE MIKROBIELLE OEKOLOGIE 315
3.2. HOSPITALISMUS 316
3.3. DIE VERWENDUNG VON ANTIBIOTIKA UND CHEMOTHERAPEUTIKA IN DER
LANDWIRT- SCHAFT UND TIERERNAEHRUNG 323
4. CHEMOTHERAPEUTIKA ALS CANCEROGENE 328
LITERATUR 332
SACHVERZEICHNIS 337
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