高基线肿瘤负荷相关的巨噬细胞通过IGFBP2-STAT3-PD-L1通路促进免疫抑制微环境的形成从而降低免疫检查点抑制剂的疗效
背景 与目的多项临床研究表明,基线肿瘤负荷与免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)的疗效负相关.本研究旨在探讨高肿瘤负荷(high tumor burden,HTB)和低肿瘤负荷(low tumor burden,LTB)肿瘤对ICI治疗敏感性不同的具体机制.方法 为了进行体内实验,我们通过皮下成瘤的方式建立了多种小鼠模型,并利用转录组测序、免疫组化和流式细胞术检测各组皮下瘤的免疫微环境.为了探讨潜在的分子机制,我们使用了细胞共培养、细胞因子抗体芯片、蛋白质印迹、流式细胞术和酶联免疫吸附测定等方法进行体外实验.结果 我们发现抗程序性死亡受体-1(pr...
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| Veröffentlicht in: | 癌症 2023, Vol.42 (8), p.409-428 |
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| Hauptverfasser: | , , , , , , , , , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | chi |
| Online-Zugang: | Volltext |
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| container_title | 癌症 |
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| creator | 温照伟 孙慧颖 张志华 郑燕喃 郑思婷 宾建平 廖禹林 石敏 周锐 廖旺军 |
| description | 背景 与目的多项临床研究表明,基线肿瘤负荷与免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)的疗效负相关.本研究旨在探讨高肿瘤负荷(high tumor burden,HTB)和低肿瘤负荷(low tumor burden,LTB)肿瘤对ICI治疗敏感性不同的具体机制.方法 为了进行体内实验,我们通过皮下成瘤的方式建立了多种小鼠模型,并利用转录组测序、免疫组化和流式细胞术检测各组皮下瘤的免疫微环境.为了探讨潜在的分子机制,我们使用了细胞共培养、细胞因子抗体芯片、蛋白质印迹、流式细胞术和酶联免疫吸附测定等方法进行体外实验.结果 我们发现抗程序性死亡受体-1(programmed cell death protein-1,PD-1)治疗对HTB组的MC38或B16皮下瘤均无效.通过流式细胞术我们发现,与LTB组相比,HTB组的皮下瘤中的CD8+T细胞浸润数量显著减少,而M2型巨噬细胞数量增加.这种变化既不受注射肿瘤细胞的初始数量或肿瘤年龄的影响,也不能通过减瘤手术来逆转.在皮下瘤生长的不同时间点,我们对小鼠进行腹腔注射集落刺激因子1受体(colony-stimulating factor 1 receptor,CSF-1R)抑制剂,发现只有在肿瘤早期阶段给药,才能使长到高肿瘤负荷时的肿瘤对抗PD-1治疗有反应,这是因为早期阶段给药可以让生长中的肿瘤保持"热"的肿瘤微环境.在机制方面,我们发现HTB肿瘤组织中胰岛素样生长因子结合蛋白2(insulin-like growth factor binding protein 2,IGFBP2)的表达水平显著升高.IGFBP2通过激活信号转导子和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3),促进M2型巨噬细胞中程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的表达,而PD-L1+M2型巨噬细胞通过依赖PD-L1的方式抑制了CD8+T细胞的增殖和活化,从而发挥免疫抑制功能.结论 本研究表明,ICI治疗在HTB肿瘤中疗效差的原因是HTB肿瘤通过IGFBP2-STAT3-PD-L1通路促进了PD-L1+M2型巨噬细胞的积聚,并对T细胞增殖和激活产生显著的抑制作用. |
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