Impact of Rabeprazole on APO-Dabigatran Exposure in Healthy Volunteers

Impact of Rabeprazole on APO-Dabigatran Exposure in Healthy Volunteers

Dabigatran is effective and safe for stroke prevention in patients with atrial fibrillation and for venous thromboembolism prevention and treatment. In Canada, APO-dabigatran, a generic formulation, has been approved based on a bioequivalence study, but its bioavailability in settings of reduced gas...

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Veröffentlicht in:CJC open (Online) 2023-01, Vol.5 (1), p.1-7
Hauptverfasser: Chan, Noel, Wheeler, Matt, Bhagirath, Vinai, Bosch, Jacqueline, Heinrich-Nols, Jutta, Sloane, Debbie, van Ryn, Joanne, Jefferies, Linda, Wilkinson, Jacqueline, Yi, Qilong, Eikelboom, John
Format: Artikel
Sprache:eng
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creator Chan, Noel
Wheeler, Matt
Bhagirath, Vinai
Bosch, Jacqueline
Heinrich-Nols, Jutta
Sloane, Debbie
van Ryn, Joanne
Jefferies, Linda
Wilkinson, Jacqueline
Yi, Qilong
Eikelboom, John
description Dabigatran is effective and safe for stroke prevention in patients with atrial fibrillation and for venous thromboembolism prevention and treatment. In Canada, APO-dabigatran, a generic formulation, has been approved based on a bioequivalence study, but its bioavailability in settings of reduced gastric acidity has not been examined. Treatment With APO-Dabigatran Absorption (TADA) was an open-label crossover study in 46 healthy male volunteers, comparing the absorption of APO-dabigatran (150 mg) with vs without rabeprazole. The primary outcome was the 24-hour total dabigatran exposure as measured by area under the curve (AUC) and peak concentration (Cmax). Compared with no rabeprazole pretreatment, the total dabigatran AUC (geometric mean [gmean] AUC0-tz: 567.2 vs 804 ngh/mL, and gmean AUC0-∞: 609.7 vs 804) and Cmax (gmean: 64.1 vs 104.4 ng/mL) were significantly reduced with rabeprazole. The percent gmean ratios for AUC0-tz, AUC0-∞, and Cmax (with rabeprazole vs without) were 70.5% (95% confidence interval [CI]: 51.9% to 95.7%), 71.8% (95% CI: 53.1% to 96.9%), and 61.4% (95% CI: 44.1% to 85.5%), respectively. With rabeprazole, the proportions of participants with > 50% reduction in AUC0-tz, AUC0-∞, and Cmax were 32.6%, 30.4%, and 39.1%, respectively When APO-dabigatran is administered with rabeprazole, the exposure to dabigatran is reduced by about 30%, which is similar to the level observed with Pradaxa when it was co-administered with a proton pump inhibitor. However, the finding that one-third of participants had a > 50% reduction in exposure is concerning, and it highlights the need for caution in patients who have, or are at risk of, reduced gastric acidity. Le dabigatran est une option thérapeutique sûre et efficace pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et pour prévenir et traiter les thromboembolies veineuses. Au Canada, APO-dabigatran (une version générique) a été homologué sur la base d’une étude de bioéquivalence, mais sa biodisponibilité en contexte d’acidité gastrique réduite n’a pas été évaluée. L’étude TADA (Treatment withAPO-DabigatranAbsorption) est une étude croisée menée en mode ouvert auprès de 46 hommes volontaires en bonne santé, afin de comparer l’absorption d’APO-dabigatran (à 150 mg) avec et sans rabéprazole. Le critère d’évaluation principal était l’exposition totale sur 24 heures au dabigatran, telle que mesurée par la surface sous la courbe (SSC) et la concentrat
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In Canada, APO-dabigatran, a generic formulation, has been approved based on a bioequivalence study, but its bioavailability in settings of reduced gastric acidity has not been examined. Treatment With APO-Dabigatran Absorption (TADA) was an open-label crossover study in 46 healthy male volunteers, comparing the absorption of APO-dabigatran (150 mg) with vs without rabeprazole. The primary outcome was the 24-hour total dabigatran exposure as measured by area under the curve (AUC) and peak concentration (Cmax). Compared with no rabeprazole pretreatment, the total dabigatran AUC (geometric mean [gmean] AUC0-tz: 567.2 vs 804 ngh/mL, and gmean AUC0-∞: 609.7 vs 804) and Cmax (gmean: 64.1 vs 104.4 ng/mL) were significantly reduced with rabeprazole. The percent gmean ratios for AUC0-tz, AUC0-∞, and Cmax (with rabeprazole vs without) were 70.5% (95% confidence interval [CI]: 51.9% to 95.7%), 71.8% (95% CI: 53.1% to 96.9%), and 61.4% (95% CI: 44.1% to 85.5%), respectively. With rabeprazole, the proportions of participants with &gt; 50% reduction in AUC0-tz, AUC0-∞, and Cmax were 32.6%, 30.4%, and 39.1%, respectively When APO-dabigatran is administered with rabeprazole, the exposure to dabigatran is reduced by about 30%, which is similar to the level observed with Pradaxa when it was co-administered with a proton pump inhibitor. However, the finding that one-third of participants had a &gt; 50% reduction in exposure is concerning, and it highlights the need for caution in patients who have, or are at risk of, reduced gastric acidity. Le dabigatran est une option thérapeutique sûre et efficace pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et pour prévenir et traiter les thromboembolies veineuses. Au Canada, APO-dabigatran (une version générique) a été homologué sur la base d’une étude de bioéquivalence, mais sa biodisponibilité en contexte d’acidité gastrique réduite n’a pas été évaluée. L’étude TADA (Treatment withAPO-DabigatranAbsorption) est une étude croisée menée en mode ouvert auprès de 46 hommes volontaires en bonne santé, afin de comparer l’absorption d’APO-dabigatran (à 150 mg) avec et sans rabéprazole. Le critère d’évaluation principal était l’exposition totale sur 24 heures au dabigatran, telle que mesurée par la surface sous la courbe (SSC) et la concentration maximale (Cmax). Par rapport à une administration sans prétraitement par rabéprazole, une réduction significative de la SSC totale du dabigatran (moyenne géométrique [MG] SSC0-tz : 567,2 par rapport à 804 ngh/ml; MG SSC0-∞ : 609,7 par rapport à 804 ngh/ml) et de la Cmax (MG : 64,1 par rapport à 104,4 ng/ml) a été observée avec la prise de rabéprazole. Les ratios des MG en pourcentage de la SSC0-tz, de la SSC0-∞, et de la Cmax (avec et sans rabéprazole) étaient de 70,5 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 51,9 % à 95,7 %), 71,8 % (IC à 95 % : 53,1 % à 96,9 %) et 61,4 % (IC à 95 % : 44,1 % à 85,5 %), respectivement. Les proportions de participants chez qui une réduction de &gt; 50 % de la SSC0-tz, de la SSC0-∞ ou de la Cmax a été notée avec l’administration du rabéprazole s’élevaient à 32,6 %, 30,4 % et 39,1 %, respectivement. Lors de l’administration d’APO-dabigatran en concomitance avec le rabéprazole, l’exposition au dabigatran était réduite d’environ 30 %, une valeur comparable à la réduction observée lors de l’administration de Pradaxa en concomitance avec un inhibiteur de la pompe à protons. La réduction de &gt; 50 % de l’exposition médicamenteuse chez le tiers des participants n’en est pas moins préoccupante et démontre la nécessité de faire preuve de prudence lorsque l’acidité gastrique est réduite ou risque d’être réduite chez un patient.</description><identifier>ISSN: 2589-790X</identifier><identifier>EISSN: 2589-790X</identifier><identifier>DOI: 10.1016/j.cjco.2022.09.006</identifier><identifier>PMID: 36700178</identifier><language>eng</language><publisher>United States: Elsevier Inc</publisher><subject>Original</subject><ispartof>CJC open (Online), 2023-01, Vol.5 (1), p.1-7</ispartof><rights>2022 The Authors</rights><rights>2022 The Authors.</rights><rights>2022 The Authors 2022</rights><lds50>peer_reviewed</lds50><oa>free_for_read</oa><woscitedreferencessubscribed>false</woscitedreferencessubscribed><citedby>FETCH-LOGICAL-c411t-f881390effee88b82a29ab5f98323640feca56fddc1e30e09a0c17a12a2574943</citedby><cites>FETCH-LOGICAL-c411t-f881390effee88b82a29ab5f98323640feca56fddc1e30e09a0c17a12a2574943</cites><orcidid>0000-0001-9491-6172</orcidid></display><links><openurl>$$Topenurl_article</openurl><openurlfulltext>$$Topenurlfull_article</openurlfulltext><thumbnail>$$Tsyndetics_thumb_exl</thumbnail><linktopdf>$$Uhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9869351/pdf/$$EPDF$$P50$$Gpubmedcentral$$Hfree_for_read</linktopdf><linktohtml>$$Uhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9869351/$$EHTML$$P50$$Gpubmedcentral$$Hfree_for_read</linktohtml><link.rule.ids>230,314,727,780,784,864,885,27924,27925,53791,53793</link.rule.ids><backlink>$$Uhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36700178$$D View this record in MEDLINE/PubMed$$Hfree_for_read</backlink></links><search><creatorcontrib>Chan, Noel</creatorcontrib><creatorcontrib>Wheeler, Matt</creatorcontrib><creatorcontrib>Bhagirath, Vinai</creatorcontrib><creatorcontrib>Bosch, Jacqueline</creatorcontrib><creatorcontrib>Heinrich-Nols, Jutta</creatorcontrib><creatorcontrib>Sloane, Debbie</creatorcontrib><creatorcontrib>van Ryn, Joanne</creatorcontrib><creatorcontrib>Jefferies, Linda</creatorcontrib><creatorcontrib>Wilkinson, Jacqueline</creatorcontrib><creatorcontrib>Yi, Qilong</creatorcontrib><creatorcontrib>Eikelboom, John</creatorcontrib><title>Impact of Rabeprazole on APO-Dabigatran Exposure in Healthy Volunteers</title><title>CJC open (Online)</title><addtitle>CJC Open</addtitle><description>Dabigatran is effective and safe for stroke prevention in patients with atrial fibrillation and for venous thromboembolism prevention and treatment. In Canada, APO-dabigatran, a generic formulation, has been approved based on a bioequivalence study, but its bioavailability in settings of reduced gastric acidity has not been examined. Treatment With APO-Dabigatran Absorption (TADA) was an open-label crossover study in 46 healthy male volunteers, comparing the absorption of APO-dabigatran (150 mg) with vs without rabeprazole. The primary outcome was the 24-hour total dabigatran exposure as measured by area under the curve (AUC) and peak concentration (Cmax). Compared with no rabeprazole pretreatment, the total dabigatran AUC (geometric mean [gmean] AUC0-tz: 567.2 vs 804 ngh/mL, and gmean AUC0-∞: 609.7 vs 804) and Cmax (gmean: 64.1 vs 104.4 ng/mL) were significantly reduced with rabeprazole. The percent gmean ratios for AUC0-tz, AUC0-∞, and Cmax (with rabeprazole vs without) were 70.5% (95% confidence interval [CI]: 51.9% to 95.7%), 71.8% (95% CI: 53.1% to 96.9%), and 61.4% (95% CI: 44.1% to 85.5%), respectively. With rabeprazole, the proportions of participants with &gt; 50% reduction in AUC0-tz, AUC0-∞, and Cmax were 32.6%, 30.4%, and 39.1%, respectively When APO-dabigatran is administered with rabeprazole, the exposure to dabigatran is reduced by about 30%, which is similar to the level observed with Pradaxa when it was co-administered with a proton pump inhibitor. However, the finding that one-third of participants had a &gt; 50% reduction in exposure is concerning, and it highlights the need for caution in patients who have, or are at risk of, reduced gastric acidity. Le dabigatran est une option thérapeutique sûre et efficace pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et pour prévenir et traiter les thromboembolies veineuses. Au Canada, APO-dabigatran (une version générique) a été homologué sur la base d’une étude de bioéquivalence, mais sa biodisponibilité en contexte d’acidité gastrique réduite n’a pas été évaluée. L’étude TADA (Treatment withAPO-DabigatranAbsorption) est une étude croisée menée en mode ouvert auprès de 46 hommes volontaires en bonne santé, afin de comparer l’absorption d’APO-dabigatran (à 150 mg) avec et sans rabéprazole. Le critère d’évaluation principal était l’exposition totale sur 24 heures au dabigatran, telle que mesurée par la surface sous la courbe (SSC) et la concentration maximale (Cmax). Par rapport à une administration sans prétraitement par rabéprazole, une réduction significative de la SSC totale du dabigatran (moyenne géométrique [MG] SSC0-tz : 567,2 par rapport à 804 ngh/ml; MG SSC0-∞ : 609,7 par rapport à 804 ngh/ml) et de la Cmax (MG : 64,1 par rapport à 104,4 ng/ml) a été observée avec la prise de rabéprazole. 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In Canada, APO-dabigatran, a generic formulation, has been approved based on a bioequivalence study, but its bioavailability in settings of reduced gastric acidity has not been examined. Treatment With APO-Dabigatran Absorption (TADA) was an open-label crossover study in 46 healthy male volunteers, comparing the absorption of APO-dabigatran (150 mg) with vs without rabeprazole. The primary outcome was the 24-hour total dabigatran exposure as measured by area under the curve (AUC) and peak concentration (Cmax). Compared with no rabeprazole pretreatment, the total dabigatran AUC (geometric mean [gmean] AUC0-tz: 567.2 vs 804 ngh/mL, and gmean AUC0-∞: 609.7 vs 804) and Cmax (gmean: 64.1 vs 104.4 ng/mL) were significantly reduced with rabeprazole. The percent gmean ratios for AUC0-tz, AUC0-∞, and Cmax (with rabeprazole vs without) were 70.5% (95% confidence interval [CI]: 51.9% to 95.7%), 71.8% (95% CI: 53.1% to 96.9%), and 61.4% (95% CI: 44.1% to 85.5%), respectively. 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identifier ISSN: 2589-790X
ispartof CJC open (Online), 2023-01, Vol.5 (1), p.1-7
issn 2589-790X
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language eng
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source DOAJ Directory of Open Access Journals; EZB-FREE-00999 freely available EZB journals; PubMed Central; Alma/SFX Local Collection
subjects Original
title Impact of Rabeprazole on APO-Dabigatran Exposure in Healthy Volunteers
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