Tricyclic CNS Active Agents by Intramolecular Oxa-Pictet-Spengler Reaction

Mitsunobu inversion of the (S)‐configurated lactate (S)‐7, which is prepared in four steps starting form (S)‐tyrosine, leads to the (R)‐configurated lactate (R)‐7. The key step in the transformation of the enantiomeric lactates (S)‐7 and (R)‐7 into the benzomorphan analogous tricycles (R,S)‐16a,b, (S,R)‐16a,b, (S,S)‐22, and (R,R)‐22 is an intramolecular Oxa‐Pictet‐Spengler reaction: The amides (S)‐13, (R)‐13, (S)‐19 and (R)‐19, in which the carbonyl moiety — masked as an acetal — is linked to the 2‐phenylethanol moiety, are cyclized to give the tricyclic amides (R,S)‐15, (S,R)‐15, (S,S)‐21, and (R,R)‐21, respectively. In a concentration of 100 μM both enantiomers of 16a, 16b, and 22 are not able to compete with 3H‐(+)‐MK 801 for the phencyclidine binding sites of NMDA receptors. In vivo, only (R,S)‐16b and (S,S)‐22 exhibit weak sedative and analgesic activity. Tricyclische ZNS‐aktive Wirkstoffe durch Intramolekulare Oxa‐Pictet‐Spengler‐Reaktion Durch Mitsunobu‐Inversion läßt sich der (S)‐konfigurierte Milchsäureester (S)‐7 der ausgehend von (S)‐Tyrosin in vier Schritten zugänglich ist, in den (R)‐konfigurierten Milchsäureester (R)‐7 überführen. Der entscheidende Schritt bei der Synthese der benzomorphananalogen Tricyclen (R,S)‐16a,b, (S,R)‐16a,b, (S,S)‐22 und (R,R)‐22 aus den enantiomeren Milchsäureestern (S)‐7 und (R)‐7 ist eine intramolekulare Oxa‐Pictet‐Spengler‐Reaktion: Dabei werden die Amide (S)‐13, (R)‐13, (S)‐19 und (R)‐19, bei denen die Carbonylkomponente — maskiert als Acetal — mit der 2‐Phenylethanolkomponente verknüpft ist, zu den tricyclischen Amiden (R,S)‐15, (S,R)‐15, (S,S)‐21 und (R,R)‐21 cyclisiert. In einer Konzentration von 100 μM können jeweils beide Enantiomere von 16a, 16b und 22 nicht nennenswert mit 2H‐(+)‐MK 801 um die Phencyclidin‐Bindungsstellen von NMDA‐Rezeptoren konkurrieren. In vivo zeigen nur (R,S)‐16b und (S,S)‐22 schwache sedierende und analgetische Aktivität.