Multicomponent Synthesis of Dihydropyrimidines and Thiazines

A broad range of differently substituted dihydropyrimidines and thiazines can be efficiently prepared by using a four‐component reaction between phosphonates, nitriles, aldehydes, and iso(thio)cyanates. The scope and limitations of this multicomponent reaction are fully described. Variation of all four components has been investigated. The nitrile and aldehyde inputs can be varied extensively, but variation of the phosphonate input remains limited. An interesting rearrangement leading to phosphoramidates has been observed. Furthermore, the multicomponent reaction seems to be restricted to the use of isocyanates with strongly electron‐withdrawing substituents, but an interesting additional exchange reaction under microwave conditions leads to dihydropyrimidines with less electron‐withdrawing substituents at N3. In addition, a diastereoselective formation of dihydropyrimidines has been observed when using a chiral aldehyde as the input. Finally, by changing the isocyanate component to an isothiocyanate, thiazines are efficiently formed instead of the corresponding thio‐dihydropyrimidines. Een breed spectrum van verschillend gesubstitueerde dihydropyrimidines en thiazines kan gesynthetiseerd worden via een vier‐componenten reactie van fosfonaten, nitrillen, aldehydes en iso(thio)cyanaten. In dit artikel worden de mogelijkheden en de beperkingen van deze multicomponent reactie uitgebreid beschreven, waarbij variatie van alle vier de componenten onderzocht is. De variatiemogelijkheid in nitril en aldehyde is zeer uitgebreid, terwijl variatie in fosfonaat beperkt is. Hierbij is een interessante omlegging waargenomen die leidt tot fosforamidaten. Verder leidt alleen het gebruik van isocyanaten met sterk electronen‐zuigende groepen tot de efficiente vorming van dihydropyrimidines. Dihydropyrimidines met zwak electronen‐zuigende groepen kunnen echter gesynthetiseerd worden door uitwisseling van het isocyanaat onder magnetron condities. In dit artikel wordt ook de diastereoselectieve vorming van dihydropyrimidines beschreven waarbij een chiraal aldehyde gebruikt wordt. Tenslotte, als het isocyanaat vervangen wordt door een isothiocyanaat, wordt een thiazine in plaats van het thio‐dihydropyrimidine gevormd. Take four! A broad range of differently substituted dihydropyrimidines and thiazines can be efficiently prepared using a four‐component reaction between phosphonates, nitriles, aldehydes, and iso(thio)cyanates (see scheme). The scope and limitations of this multic