In-vivo-Dearomatisierung des potenten Antituberkulose-Wirkstoffs BTZ043 durch Bildung eines Meisenheimer-Komplexes

Nitrobenzothiazinone gehören zu den potentesten Antituberkulose-Wirkstoffen. Hier beschreiben wir eine In-vivo-Reduktion der beiden klinischen Kandidaten BTZ043 und PBTZ169, die zur Bildung von Meisenheimer-Komplexen fuhrt. Diese Reduktion ist reversibel, tritt in allen untersuchten Säugetierspezies...

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Bibliographische Detailangaben
Veröffentlicht in:	Angewandte Chemie 2017-02, Vol.129 (8), p.2220
Hauptverfasser:	Kloss, Florian, Krchnak, Viktor, Krchnakova, Anna, Schieferdecker, Sebastian, Dreisbach, Julia, Krone, Volker, Mollmann, Ute, Hoelscher, Michael, Miller, Marvin J
Format:	Artikel
Sprache:	ger
Schlagworte:	Chemistry
Online-Zugang:	Volltext
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container_title	Angewandte Chemie
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description	Nitrobenzothiazinone gehören zu den potentesten Antituberkulose-Wirkstoffen. Hier beschreiben wir eine In-vivo-Reduktion der beiden klinischen Kandidaten BTZ043 und PBTZ169, die zur Bildung von Meisenheimer-Komplexen fuhrt. Diese Reduktion ist reversibel, tritt in allen untersuchten Säugetierspezies auf und hat einen erheblichen Einfluss auf In-vivo-ADME-Charakteristiken und signifikante Auswirkungen auf das Design und die Durchfuhrung von klinischen Studien. Die Reduktion wurde durch chemische Untersuchungen verifiziert, die eine vollständige Charakterisierung des Meisenheimer-Komplexes und dessen Folgechemie ermöglichten. Die Kombination von In-vivo-Studien mit chemischen Arbeiten, wie der LC-MS-basierten Charakterisierung und der Assay-Entwicklung, bildet die Grundlage fur eine rationale Leitstrukturoptimierung dieser vielversprechenden Klasse von Antituberkulose-Wirkstoffen.
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Hier beschreiben wir eine In-vivo-Reduktion der beiden klinischen Kandidaten BTZ043 und PBTZ169, die zur Bildung von Meisenheimer-Komplexen fuhrt. Diese Reduktion ist reversibel, tritt in allen untersuchten Säugetierspezies auf und hat einen erheblichen Einfluss auf In-vivo-ADME-Charakteristiken und signifikante Auswirkungen auf das Design und die Durchfuhrung von klinischen Studien. Die Reduktion wurde durch chemische Untersuchungen verifiziert, die eine vollständige Charakterisierung des Meisenheimer-Komplexes und dessen Folgechemie ermöglichten. 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