A new synthesis of antitumorals related to alkaloids from the group of saframicines

Tesis de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Farmacia, Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica, leída el 14-07-2008. La finalidad de esta tesis doctoral es el estudio de nuevas rutas hacia el sistema pentacíclico de los alcaloides del grupo de las saframicinas basadas en el empleo de 2,5-piperazinadionas como materiales de partida. Se describe, en primer lugar, que la irradicación co microondas de ésteres de dipéptidos N-BOC-protegidos constituye un método general para la síntesis de dichos compuestos de partida. Las ventajas de este procedimiento sobre las condiciones tradicionales son un tiempo de reacción muy breve, un rendimiento superior y una mayor integridad esteroquímica. En segundo lugar, se ha puesto a punto una ruta que permite generar de forma muy rápida el anillo D de las saframicinas y que implica la ruptura de la simetría de un sistema de 3, 6-bis (arilmetilen)-2, 5-piperazinadiona mediante la reducción selectiva de uno de sus dos dobles enlaces, seguida de activación selectiva de uno de los dos grupos de lactama por carbamoilación y reducción del carbonilo en posición 2. La formación del anillo B se ha logrado a partir de 1-arilmetil derivados del anillo C o del fragmento CDE a través de la formación de intermedios catiónicos de N-aciliminio en reacciones de tipo Pictet Spengler. También se ha desarrollado una nueva variante de la reacción de Pictet-Spengler, consistente en la utilización de -amidosulfonas como intermedios en la síntesis de heterociclos. Se ha encontrado que la presencia del fragmento CDE dirige estereoselectivamente la entrada de sustituyentes aromáticos durante la formación del anillo B en presencia de triflato de trimetilsililo hacia la formación del estereoisómero que presenta la configuración idéntica a la presente en los productos naturales y que la presencia de un enlace N-H próximo al carbonilo en posición 7 de los sistemas pentacíclicos y en 4 de los triciclos CDE impide su cianación reductora por favorecerse una transferencia de hidruro intramolecular que conduce a la reducción completa de los grupos de lactama a aminas. Finalmente, los estudios de actividad antitumoral realizados han demostrado que algunos arilmetilen derivados del fragmento CDE de las saframicinas presentan actividad antitumoral in vitro, a pesar de carecer de un grupo saliente en la posición C-4. Estos compuestos pueden considerarse seco análogos de la cribrostatina. Tesis de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad