USE OF GSK-3 INHIBITORS OR ACTIVATORS WHICH MODULATE PD-1 OR T-BET EXPRESSION TO MODULATE T CELL IMMUNITY

The present application generally relates to the discovery that glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) is an upstream signalling molecule that controls PD-1 transcription and Tbet expression by immune cells and in particular T-cells. Based on this discovery, and in view of the known immunosuppressive effect of PD-1 on immunity and the promoting effect of Tbet on T cell immunity, the present invention relates to the use of GSK-3 inhibitors to promote immunity, including cytotoxic T cell immunity in subjects in need thereof, especially subjects with chronic conditions wherein inhibiting PD-1 expression and/or blockade or Tbet upregulation is therapeutically desirable such as cancer and infectious conditions. Further, based on this discovery the present invention relates to the use of compounds which promote GSK-3 expression or activity to suppress immunity, especially aberrant T cell immunity in subjects in need thereof, e.g., subjects with chronic conditions wherein PD-1 upregulation or Tbet down regulation is therapeutically desirable such as allergic, autoimmune or inflammatory conditions. Also, screening methods for identifying immune agonists and antagonists, especially antibodies, are provided. La présente invention concerne d'une manière générale la découverte selon laquelle la glycogène synthase kinase 3 (GSK -3) est une molécule de signalisation en amont qui commande la transcription de PD -1 et l'expression de T-Bet par des cellules immunitaires, et en particulier des lymphocytes T. Sur la base de cette découverte, et vus l'effet immuno-suppresseur connu de PD -1 sur l'immunité et l'effet promoteur T-Bet sur l'immunité due aux lymphocytes T, la présente invention concerne l'utilisation d'inhibiteurs de GSK -3 afin d'améliorer l'immunité, notamment l'immunité due aux lymphocytes T cytotoxiques chez des sujets en ayant besoin, en particulier des sujets présentant des conditions chroniques dans lesquelles l'inhibition et/ou le blocage de l'expression de PD -1 ou la régulation à la hausse de T-Bet est thérapeutiquement souhaitable, comme un cancer et des états infectieux. En outre, en se basant sur cette découverte, la présente invention concerne l'utilisation de composés qui favorisent l'expression ou l'activité de la GSK -3 pour la suppression de l'immunité, en particulier l'immunité due à des lymphocytes T aberrants chez des sujets en ayant besoin, par exemple des sujets atteints de conditions chroniques où la régulation à la hausse de PD-1 ou la régula