퓨린 유도체의 제조 방법

본 발명은, (i) (a) 식의 화합물, (b) 식의 화합물, (c) 1,2-프로판다이올 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 혼합물, 및 선택적으로 (d) 염기를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계; (ii) 반응 혼합물을 약 150℃ 이상의 온도로 가열하여 식의 화합물을 제조하는 단계; (iii) 식의 화합물을 단리하는 단계; 및 (iv) 선택적으로, 식의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계를 포함하는, 식의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 식의 화합물을 제조하기 위한 부분입체선택성이 높은 제조 방법, 식의 화합물의 합성에 사용가능한 식의 중간 산물 및 다른 중간산물의 제조 방법, 및 식의 화합물의 결정질 타르트레이트 염 및 유리 염기의 제조 방법에 관한 것이다.상기 식에서, R및 R는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고; R및 R는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고; R는, 각각 하나 이상의 OH 기로 선택적으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고; R는 사이클로프로필아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로부틸메틸아미노 및로로부터 선택되고, X, Y 및 Z 중 하나는 N이고, 나머지는 CR이고; R, R및 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이며, R, R및 R중 하나 이상의 H 이외의 것임. The present invention relates to a process for preparing a compound of formula [I], said process comprising the steps of:(i) forming a reaction mixture comprising (a) a compound of formula [II], (b) a compound of formula [III] and (c) 1 ,2-propanediol or polyethylene glycol, or a mixture thereof, and optionally (d) a base;(ii) heating said reaction mixture to a temperature of at least about 150°C to form a compound of formula [I];(iii) isolating said compound of formula [I]; and(iv) optionally converting said compound of formula [I] into salt form;wherein:R1 and R2 are each independently H, alkyl or haloalkyl;R3 and R4 are each independently H, alkyl, haloalkyl or aryl;R5 is alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl, each of which may be optionally substituted with one or more OH groups;R6 is selected from cyclopropylamino, cyclopropylmethylamino, cyclobutylamino, cyclobutylmethylamino andwhere one of X, Y and Z is N and the remainder are CR9;R7, R8 and each R9 are independently H, alkyl or haloalkyl, wherein at least one of R7, R8 and R9 is other than H.Further aspects of the invention relate to a highly diastereoselective process for the preparation of compounds of formula [III], a process for preparing intermediates of formula [II], and other intermediates useful in the synthesis of compounds of formula [I], and to a process for preparing the crystalline tartrate salt and free base of compounds of formula [I].