SYNTHESIS OF A BIS-MESYLATE SALT OF 4-AMINO-N-(1 -((3-CHLORO-2- FLUOROPHENYL)AMINO)-6-METHYLISOQUINOLIN-5-YL)THIENO[3,2- D]PYRIMIDINE-7-CARBOXAMIDE AND INTERMEDIATES THERETO

A manufacturing process to a bis-mesylate salt 1b of the pan-RAF inhibitor 4-amino-n-(1-((3-chloro-2-fluorophenyl)amino)-6-methylisoquinolin-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide. The process features a number of efficient key reactions, including a robust and scalable Pd-catalyzed carbonylation reaction to generate thienopyrimidine 2 and a highly chemoselective Pt/V/C-catalyzed nitro group reduction to access penultimate intermediate 7. The final amide coupling of 7 and 2 was accomplished by a mild and safe protocol employing N,N,N',N'-tetramethylchloroformamidinium hexafluorophosphate (TCFH) as the coupling reagent, to produce a 1:1 adduct of the freebase and THF. The adduct afforded compound 1b with excellent yield, purity, and form stability on a multikilogram production scale after reaction with MsOH and recrystallization. The methods are able to produce a compound having upwards of 95% purity. L'invention concerne un procédé de fabrication d'un sel bis-mésylate 1b de l'inhibiteur pan-RAF 4-amino-n-(1-((3-chloro-2-fluorophényl)amino)-6-méthylisoquinoléin-5-yl)thiéno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide. Le procédé est caractérisé par un certain nombre de réactions clés efficaces, comprenant une réaction de carbonylation catalysée au Pd, robuste et extensible, pour générer la thiénopyrimidine 2 et une réduction hautement chimiosélective du groupe nitro catalysée par Pt/V/C, pour arriver à l'avant-dernier intermédiaire 7. Le couplage amide final de 7 et de 2 a été réalisé grâce à un protocole ménagé et sûr utilisant de l'hexafluorophosphate de N,N,N',N'-tétraméthylchloroformamidinium (TCFH) en tant que réactif de couplage, pour produire un produit d'addition 1:1 de la base libre et de THF. Le produit d'addition a donné un composé 1b avec d'excellentes propriétés de rendement, de pureté et de stabilité dimensionnelle à l'échelle de production de plusieurs kilogrammes après réaction avec du MsOH et une recristallisation. Les procédés sont capables de produire un composé ayant une pureté allant jusqu'à 95 %.