COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS DE FUMAGILLOL Y SUS MÉTODOS DE ELABORACIÓN Y USO

Compuestos de fumagillol y sus métodos de uso en el tratamiento de trastornos médicos como, por ejemplo, obesidad. Se proveen composiciones farmacéuticas y métodos de elaboración de los compuestos de fumagillol. Se contempla que los compuestos tienen actividad contra la metionilo aminopeptidasa 2. R...

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Hauptverfasser: ROBERT ZAHLER, JAMES E. VATH
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JAMES E. VATH
description Compuestos de fumagillol y sus métodos de uso en el tratamiento de trastornos médicos como, por ejemplo, obesidad. Se proveen composiciones farmacéuticas y métodos de elaboración de los compuestos de fumagillol. Se contempla que los compuestos tienen actividad contra la metionilo aminopeptidasa 2. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque está representado por la fórmula (1), donde ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ es una unión simple o doble; R¹ y R², junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 - 6 miembros A que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S(O)ʷ (donde w es 0, 1 ó 2) y NRᵃ; el anillo heterocíclico A está sustituido en un carbono disponible por un sustituyente representado por L-B; y donde el anillo heterocíclico A está sustituido adicionalmente y opcionalmente por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, C₁₋₃alquilo y C₁₋₃alcoxi; donde el C₁₋₃alquilo y C₁₋₃alcoxi pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de flúor o un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en ciano, hidroxilo y N(RᵃRᵇ); L se selecciona entre el grupo que consiste en C₁₋₆alquileno y C₁₋₆ alquenileno; donde el C₁₋₆alquileno y C₁₋₆alquenileno pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno e hidroxilo; y donde una o dos unidades de metileno de L se pueden reemplazar opcionalmente e independientemente por un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en una unión, -O-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NRᵃ-, -C(O)-NRᵃ-, -NRᵃ-C(O)-, -O-C(O)-NRᵃ-, -NRᵃ-C(O)-O-, -S(O)ʷ- (donde w es 0, 1 ó 2), -S(O)ʷ-NRᵃ- y -NRᵃ-S(O)ʷ-; B se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, RⁱRʲN-, heterociclilo, heterocicliloxi, heteroarilo y heterociclil-(NRᵃ)-; donde dicho heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre Rᶠ; y donde dicho heterociclilo está unido a L a través de un carbono del anillo y puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre Rᵍ; y donde si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH entonces dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con Rʰ; Rⁱ y Rʲ se seleccionan en forma independiente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆alquilo, C₂₋₆alquenilo, C₃₋₆cicloalquilo, heterociclilo y heteroc
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Se proveen composiciones farmacéuticas y métodos de elaboración de los compuestos de fumagillol. Se contempla que los compuestos tienen actividad contra la metionilo aminopeptidasa 2. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque está representado por la fórmula (1), donde ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ es una unión simple o doble; R¹ y R², junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 - 6 miembros A que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S(O)ʷ (donde w es 0, 1 ó 2) y NRᵃ; el anillo heterocíclico A está sustituido en un carbono disponible por un sustituyente representado por L-B; y donde el anillo heterocíclico A está sustituido adicionalmente y opcionalmente por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, C₁₋₃alquilo y C₁₋₃alcoxi; donde el C₁₋₃alquilo y C₁₋₃alcoxi pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de flúor o un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en ciano, hidroxilo y N(RᵃRᵇ); L se selecciona entre el grupo que consiste en C₁₋₆alquileno y C₁₋₆ alquenileno; donde el C₁₋₆alquileno y C₁₋₆alquenileno pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno e hidroxilo; y donde una o dos unidades de metileno de L se pueden reemplazar opcionalmente e independientemente por un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en una unión, -O-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NRᵃ-, -C(O)-NRᵃ-, -NRᵃ-C(O)-, -O-C(O)-NRᵃ-, -NRᵃ-C(O)-O-, -S(O)ʷ- (donde w es 0, 1 ó 2), -S(O)ʷ-NRᵃ- y -NRᵃ-S(O)ʷ-; B se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, RⁱRʲN-, heterociclilo, heterocicliloxi, heteroarilo y heterociclil-(NRᵃ)-; donde dicho heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre Rᶠ; y donde dicho heterociclilo está unido a L a través de un carbono del anillo y puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre Rᵍ; y donde si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH entonces dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con Rʰ; Rⁱ y Rʲ se seleccionan en forma independiente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆alquilo, C₂₋₆alquenilo, C₃₋₆cicloalquilo, heterociclilo y heterociclilcarbonilo; donde el C₁₋₆alquilo, C₂₋₆alquenilo y C₃₋₆cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, hidroxilo, ciano, RᵃRᵇN-, RᵃRᵇN-carbonil- y C₁₋₃alcoxi; y donde el heterociclilo y el heterociclilcarbonilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo C₁₋₆alqulo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₁₋₆alcoxi, halo-C₁₋₆-alquilo, hidroxil-C₁₋₆-alquilo, RᵃRᵇN-C₁₋₆alquil- y C₁₋₆-alcoxi-C₁₋₆-alquilo; y donde si dicho heterociclilo o heterociclilcarbonilo contiene un grupo -NH entonces dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en C₁₋₆alquilo, C₃₋₆alquenilo, C₃₋₆alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquil-S(O)₂- y C₁₋₆-alquilcarbonilo; o Rⁱ y Rʲ tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico con puente, bicíclico fusionado o espirocíclico de 4 - 9 miembros, que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, O, y S(O)ʷ (donde w es 0, 1 ó 2); donde el anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico con puente, bicíclico fusionado o espirocíclico de 4 - 9 miembros puede estar sustituido opcionalmente en un carbono con uno, dos o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, RᵃRᵇN-, RᵃRᵇN-SO₂- y RᵃRᵇN-carbonil-; donde dicho C₁₋₆alquilo o C₁₋₆alcoxi puede estar sustituido opcionalmente por el grupo que consiste en flúor, hidroxilo y ciano; y donde si dicho anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico con puente, bicíclico fusionado o espirocíclico de 4 - 9 miembros contiene un grupo -NH entonces dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆alquilo, C₃₋₆alquenilo, C₃₋₆alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquil-S(O)₂-, C₁₋₆alquilcarbonil-, C₁₋₆alcoxicarbonil-, RⁱRʲN-carbonil- y RⁱRʲN-SO₂-; donde el C₁₋₆alquilo, C₃₋₆alquenilo, C₃₋₆alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquil-S(O)₂-, C₁₋₆alquilcarbonil- y C₁₋₆alcoxicarbonil- pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, hidroxilo y ciano; Rᵃ y Rᵇ se seleccionan independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en hidrógeno y C₁₋₃alquilo; donde el C₁₋₃alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo e hidroxilo; Rᶠ se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en RP, hidrógeno, C₁₋₆alquilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alquil-S(O)ʷ-, (donde w es 0, 1 ó 2), C₁₋₆alquilcarbonil-N(Rᵃ)- y C₁₋₆alcoxicarbonil-N(Rᵃ)-; donde el C₁₋₆alquilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alquil-S(O)ʷ-, C₁₋₆alquilcarbonil-N(Rᵃ)-, C₁₋₆alcoxicarbonil-N(Rᵃ)- pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RP; Rᵍ se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en RP, hidrógeno, oxo, C₁₋₆alquilo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alquil-S(O)ʷ- (donde w es 0, 1 ó 2), C₁₋₆alquilcarbonil-N(Rᵃ)- y C₁₋₆alcoxicarbonil-N(Rᵃ)-; donde el C₁₋₆alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alquil-S(O)ʷ-, C₁₋₆alquilcarbonil-N(Rᵃ)- y C₁₋₆alcoxicarbonil-N(Rᵃ)- pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RP; Rʰ se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆alquilo, C₃₋₆alquenilo, C₃₋₆alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquil-S(O)₂-, C₁₋₆alquilcarbonil-, C₁₋₆alcoxicarbonil-, RⁱRʲN-carbonil- y RⁱRʲN-SO₂-; donde el C₁₋₆alquilo, C₃₋₆alquenilo, C₃₋₆alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquil-S(O)₂-, C₁₋₆alquilcarbonil- y C₁₋₆alcoxicarbonil- pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RP; y RP se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, C₁₋₆alcoxi, RⁱRʲN-, RⁱRʲN-carbonil-, RⁱRʲN-SO₂- y RⁱRʲN-carbonil-N(Rᵃ)-; y sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, ésteres y profármacos del mismo. Disclosed herein, in part, are fumagillol compounds and methods of use in treating medical disorders, such as obesity. Pharmaceutical compositions and methods of making fumagillol compounds are provided. The compounds are contemplated to have activity against methionyl aminopeptidase 2.</description><language>spa</language><subject>CHEMISTRY ; HETEROCYCLIC COMPOUNDS ; HUMAN NECESSITIES ; HYGIENE ; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE ; METALLURGY ; ORGANIC CHEMISTRY ; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES ; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS</subject><creationdate>2017</creationdate><oa>free_for_read</oa><woscitedreferencessubscribed>false</woscitedreferencessubscribed></display><links><openurl>$$Topenurl_article</openurl><openurlfulltext>$$Topenurlfull_article</openurlfulltext><thumbnail>$$Tsyndetics_thumb_exl</thumbnail><linktohtml>$$Uhttps://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?FT=D&amp;date=20171025&amp;DB=EPODOC&amp;CC=AR&amp;NR=105671A1$$EHTML$$P50$$Gepo$$Hfree_for_read</linktohtml><link.rule.ids>230,308,780,885,25564,76419</link.rule.ids><linktorsrc>$$Uhttps://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?FT=D&amp;date=20171025&amp;DB=EPODOC&amp;CC=AR&amp;NR=105671A1$$EView_record_in_European_Patent_Office$$FView_record_in_$$GEuropean_Patent_Office$$Hfree_for_read</linktorsrc></links><search><creatorcontrib>ROBERT ZAHLER</creatorcontrib><creatorcontrib>JAMES E. VATH</creatorcontrib><title>COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS DE FUMAGILLOL Y SUS MÉTODOS DE ELABORACIÓN Y USO</title><description>Compuestos de fumagillol y sus métodos de uso en el tratamiento de trastornos médicos como, por ejemplo, obesidad. Se proveen composiciones farmacéuticas y métodos de elaboración de los compuestos de fumagillol. Se contempla que los compuestos tienen actividad contra la metionilo aminopeptidasa 2. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque está representado por la fórmula (1), donde ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ es una unión simple o doble; R¹ y R², junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 - 6 miembros A que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S(O)ʷ (donde w es 0, 1 ó 2) y NRᵃ; el anillo heterocíclico A está sustituido en un carbono disponible por un sustituyente representado por L-B; y donde el anillo heterocíclico A está sustituido adicionalmente y opcionalmente por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, C₁₋₃alquilo y C₁₋₃alcoxi; donde el C₁₋₃alquilo y C₁₋₃alcoxi pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de flúor o un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en ciano, hidroxilo y N(RᵃRᵇ); L se selecciona entre el grupo que consiste en C₁₋₆alquileno y C₁₋₆ alquenileno; donde el C₁₋₆alquileno y C₁₋₆alquenileno pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno e hidroxilo; y donde una o dos unidades de metileno de L se pueden reemplazar opcionalmente e independientemente por un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en una unión, -O-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NRᵃ-, -C(O)-NRᵃ-, -NRᵃ-C(O)-, -O-C(O)-NRᵃ-, -NRᵃ-C(O)-O-, -S(O)ʷ- (donde w es 0, 1 ó 2), -S(O)ʷ-NRᵃ- y -NRᵃ-S(O)ʷ-; B se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, RⁱRʲN-, heterociclilo, heterocicliloxi, heteroarilo y heterociclil-(NRᵃ)-; donde dicho heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre Rᶠ; y donde dicho heterociclilo está unido a L a través de un carbono del anillo y puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre Rᵍ; y donde si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH entonces dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con Rʰ; Rⁱ y Rʲ se seleccionan en forma independiente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆alquilo, C₂₋₆alquenilo, C₃₋₆cicloalquilo, heterociclilo y heterociclilcarbonilo; donde el C₁₋₆alquilo, C₂₋₆alquenilo y C₃₋₆cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, hidroxilo, ciano, RᵃRᵇN-, RᵃRᵇN-carbonil- y C₁₋₃alcoxi; y donde el heterociclilo y el heterociclilcarbonilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo C₁₋₆alqulo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₁₋₆alcoxi, halo-C₁₋₆-alquilo, hidroxil-C₁₋₆-alquilo, RᵃRᵇN-C₁₋₆alquil- y C₁₋₆-alcoxi-C₁₋₆-alquilo; y donde si dicho heterociclilo o heterociclilcarbonilo contiene un grupo -NH entonces dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en C₁₋₆alquilo, C₃₋₆alquenilo, C₃₋₆alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquil-S(O)₂- y C₁₋₆-alquilcarbonilo; o Rⁱ y Rʲ tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico con puente, bicíclico fusionado o espirocíclico de 4 - 9 miembros, que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, O, y S(O)ʷ (donde w es 0, 1 ó 2); donde el anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico con puente, bicíclico fusionado o espirocíclico de 4 - 9 miembros puede estar sustituido opcionalmente en un carbono con uno, dos o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, RᵃRᵇN-, RᵃRᵇN-SO₂- y RᵃRᵇN-carbonil-; donde dicho C₁₋₆alquilo o C₁₋₆alcoxi puede estar sustituido opcionalmente por el grupo que consiste en flúor, hidroxilo y ciano; y donde si dicho anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico con puente, bicíclico fusionado o espirocíclico de 4 - 9 miembros contiene un grupo -NH entonces dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆alquilo, C₃₋₆alquenilo, C₃₋₆alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquil-S(O)₂-, C₁₋₆alquilcarbonil-, C₁₋₆alcoxicarbonil-, RⁱRʲN-carbonil- y RⁱRʲN-SO₂-; donde el C₁₋₆alquilo, C₃₋₆alquenilo, C₃₋₆alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquil-S(O)₂-, C₁₋₆alquilcarbonil- y C₁₋₆alcoxicarbonil- pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, hidroxilo y ciano; Rᵃ y Rᵇ se seleccionan independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en hidrógeno y C₁₋₃alquilo; donde el C₁₋₃alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo e hidroxilo; Rᶠ se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en RP, hidrógeno, C₁₋₆alquilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alquil-S(O)ʷ-, (donde w es 0, 1 ó 2), C₁₋₆alquilcarbonil-N(Rᵃ)- y C₁₋₆alcoxicarbonil-N(Rᵃ)-; donde el C₁₋₆alquilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alquil-S(O)ʷ-, C₁₋₆alquilcarbonil-N(Rᵃ)-, C₁₋₆alcoxicarbonil-N(Rᵃ)- pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RP; Rᵍ se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en RP, hidrógeno, oxo, C₁₋₆alquilo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alquil-S(O)ʷ- (donde w es 0, 1 ó 2), C₁₋₆alquilcarbonil-N(Rᵃ)- y C₁₋₆alcoxicarbonil-N(Rᵃ)-; donde el C₁₋₆alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alquil-S(O)ʷ-, C₁₋₆alquilcarbonil-N(Rᵃ)- y C₁₋₆alcoxicarbonil-N(Rᵃ)- pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RP; Rʰ se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆alquilo, C₃₋₆alquenilo, C₃₋₆alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquil-S(O)₂-, C₁₋₆alquilcarbonil-, C₁₋₆alcoxicarbonil-, RⁱRʲN-carbonil- y RⁱRʲN-SO₂-; donde el C₁₋₆alquilo, C₃₋₆alquenilo, C₃₋₆alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquil-S(O)₂-, C₁₋₆alquilcarbonil- y C₁₋₆alcoxicarbonil- pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RP; y RP se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, C₁₋₆alcoxi, RⁱRʲN-, RⁱRʲN-carbonil-, RⁱRʲN-SO₂- y RⁱRʲN-carbonil-N(Rᵃ)-; y sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, ésteres y profármacos del mismo. Disclosed herein, in part, are fumagillol compounds and methods of use in treating medical disorders, such as obesity. Pharmaceutical compositions and methods of making fumagillol compounds are provided. 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Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque está representado por la fórmula (1), donde ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ es una unión simple o doble; R¹ y R², junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 - 6 miembros A que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S(O)ʷ (donde w es 0, 1 ó 2) y NRᵃ; el anillo heterocíclico A está sustituido en un carbono disponible por un sustituyente representado por L-B; y donde el anillo heterocíclico A está sustituido adicionalmente y opcionalmente por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, C₁₋₃alquilo y C₁₋₃alcoxi; donde el C₁₋₃alquilo y C₁₋₃alcoxi pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de flúor o un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en ciano, hidroxilo y N(RᵃRᵇ); L se selecciona entre el grupo que consiste en C₁₋₆alquileno y C₁₋₆ alquenileno; donde el C₁₋₆alquileno y C₁₋₆alquenileno pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno e hidroxilo; y donde una o dos unidades de metileno de L se pueden reemplazar opcionalmente e independientemente por un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en una unión, -O-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NRᵃ-, -C(O)-NRᵃ-, -NRᵃ-C(O)-, -O-C(O)-NRᵃ-, -NRᵃ-C(O)-O-, -S(O)ʷ- (donde w es 0, 1 ó 2), -S(O)ʷ-NRᵃ- y -NRᵃ-S(O)ʷ-; B se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, RⁱRʲN-, heterociclilo, heterocicliloxi, heteroarilo y heterociclil-(NRᵃ)-; donde dicho heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre Rᶠ; y donde dicho heterociclilo está unido a L a través de un carbono del anillo y puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre Rᵍ; y donde si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH entonces dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con Rʰ; Rⁱ y Rʲ se seleccionan en forma independiente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆alquilo, C₂₋₆alquenilo, C₃₋₆cicloalquilo, heterociclilo y heterociclilcarbonilo; donde el C₁₋₆alquilo, C₂₋₆alquenilo y C₃₋₆cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, hidroxilo, ciano, RᵃRᵇN-, RᵃRᵇN-carbonil- y C₁₋₃alcoxi; y donde el heterociclilo y el heterociclilcarbonilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo C₁₋₆alqulo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₁₋₆alcoxi, halo-C₁₋₆-alquilo, hidroxil-C₁₋₆-alquilo, RᵃRᵇN-C₁₋₆alquil- y C₁₋₆-alcoxi-C₁₋₆-alquilo; y donde si dicho heterociclilo o heterociclilcarbonilo contiene un grupo -NH entonces dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en C₁₋₆alquilo, C₃₋₆alquenilo, C₃₋₆alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquil-S(O)₂- y C₁₋₆-alquilcarbonilo; o Rⁱ y Rʲ tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico con puente, bicíclico fusionado o espirocíclico de 4 - 9 miembros, que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, O, y S(O)ʷ (donde w es 0, 1 ó 2); donde el anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico con puente, bicíclico fusionado o espirocíclico de 4 - 9 miembros puede estar sustituido opcionalmente en un carbono con uno, dos o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, RᵃRᵇN-, RᵃRᵇN-SO₂- y RᵃRᵇN-carbonil-; donde dicho C₁₋₆alquilo o C₁₋₆alcoxi puede estar sustituido opcionalmente por el grupo que consiste en flúor, hidroxilo y ciano; y donde si dicho anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico con puente, bicíclico fusionado o espirocíclico de 4 - 9 miembros contiene un grupo -NH entonces dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆alquilo, C₃₋₆alquenilo, C₃₋₆alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquil-S(O)₂-, C₁₋₆alquilcarbonil-, C₁₋₆alcoxicarbonil-, RⁱRʲN-carbonil- y RⁱRʲN-SO₂-; donde el C₁₋₆alquilo, C₃₋₆alquenilo, C₃₋₆alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquil-S(O)₂-, C₁₋₆alquilcarbonil- y C₁₋₆alcoxicarbonil- pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, hidroxilo y ciano; Rᵃ y Rᵇ se seleccionan independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en hidrógeno y C₁₋₃alquilo; donde el C₁₋₃alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo e hidroxilo; Rᶠ se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en RP, hidrógeno, C₁₋₆alquilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alquil-S(O)ʷ-, (donde w es 0, 1 ó 2), C₁₋₆alquilcarbonil-N(Rᵃ)- y C₁₋₆alcoxicarbonil-N(Rᵃ)-; donde el C₁₋₆alquilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alquil-S(O)ʷ-, C₁₋₆alquilcarbonil-N(Rᵃ)-, C₁₋₆alcoxicarbonil-N(Rᵃ)- pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RP; Rᵍ se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en RP, hidrógeno, oxo, C₁₋₆alquilo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alquil-S(O)ʷ- (donde w es 0, 1 ó 2), C₁₋₆alquilcarbonil-N(Rᵃ)- y C₁₋₆alcoxicarbonil-N(Rᵃ)-; donde el C₁₋₆alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alquil-S(O)ʷ-, C₁₋₆alquilcarbonil-N(Rᵃ)- y C₁₋₆alcoxicarbonil-N(Rᵃ)- pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RP; Rʰ se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆alquilo, C₃₋₆alquenilo, C₃₋₆alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquil-S(O)₂-, C₁₋₆alquilcarbonil-, C₁₋₆alcoxicarbonil-, RⁱRʲN-carbonil- y RⁱRʲN-SO₂-; donde el C₁₋₆alquilo, C₃₋₆alquenilo, C₃₋₆alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquil-S(O)₂-, C₁₋₆alquilcarbonil- y C₁₋₆alcoxicarbonil- pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre RP; y RP se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, C₁₋₆alcoxi, RⁱRʲN-, RⁱRʲN-carbonil-, RⁱRʲN-SO₂- y RⁱRʲN-carbonil-N(Rᵃ)-; y sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, ésteres y profármacos del mismo. Disclosed herein, in part, are fumagillol compounds and methods of use in treating medical disorders, such as obesity. Pharmaceutical compositions and methods of making fumagillol compounds are provided. The compounds are contemplated to have activity against methionyl aminopeptidase 2.</abstract><oa>free_for_read</oa></addata></record>
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ORGANIC CHEMISTRY
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title COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS DE FUMAGILLOL Y SUS MÉTODOS DE ELABORACIÓN Y USO
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